用腺苷受体拮抗剂治疗缺血再灌注损伤的方法

摘要

本发明公开了用于预防、限制或治疗哺乳动物缺血再灌注损伤的方法。更确切地，本发明涉及将A_2b腺苷受体拮抗剂给药以预防、限制或治疗缺血再灌注损伤。

主权项

1、预防、限制或治疗哺乳动物缺血再灌注损伤的方法，包括：确定已经经历缺血事件或者其中缺血事件即将来临的哺乳动物；在该缺血事件前后十天内对该哺乳动物给予治疗有效量或预防有效量的A_2b腺苷受体拮抗剂；其中该A_2b腺苷受体拮抗剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：每一R₁、R₂和R₃独立地是：a)氢；b)C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基；其中所述烷基、链烯基或炔基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、酰氨基、烷基氨基羰基、烷基磺酰氨基和烷基氨基磺酰基组成的组；c)取代或未取代的芳基；或d)取代或未取代的杂环基；R₄是单键、-O-、-(CH₂)_1-3-、-O(CH₂)_1-2-、-CH₂OCH₂-、-(CH₂)_1-2O-、-CH＝CHCH₂-、-CH＝CH-或-CH₂CH＝CH-；R₅是：a)苯基；或b)二环或三环基团，选自由下列基团组成的组：和其中该苯基、二环或三环基团是未取代的或者被一个或多个R_a基团取代，R_a选自由下列基团组成的组：a)C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基；其中所述烷基、链烯基或炔基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、取代或未取代的杂环基氨基羰基、(氨基)(R_b)酰基肼基羰基-、(氨基)(R_b)酰氧基羧基-、(羟基)(烷氧羰基)烷基氨甲酰基、酰氧基、醛基、链烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、烷基膦酰基、烷基磺酰氨基、氨甲酰基、R_b-、R_b-烷氧基-、R_b-烷基氨基-、氰基、氰基烷基氨甲酰基、环烷基氨基、二烷基膦酰基、卤代烷基磺酰氨基、杂环基烷基氨基、杂环基氨甲酰基、羟基、羟基烷基磺酰氨基、肟基、膦酰基、取代或未取代的芳烷基氨基、取代或未取代的芳基羧基烷氧基羰基、取代或未取代的杂芳基磺酰氨基、取代或未取代的杂环基、硫代氨甲酰基和三氟甲基组成的组；和b)(烷氧基羰基)芳烷基氨甲酰基、醛基、链烯氧基、链烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基氨甲酰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、氨基、氨基烷基芳烷基氨甲酰基、氨基烷基氨甲酰基、氨基烷基杂环基烷基氨甲酰基、氨基环烷基烷基环烷基氨甲酰基、氨基环烷基氨甲酰基、芳烷氧基羰基氨基、芳基杂环基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基磺酰氧基、氨甲酰基、羰基、R_b-、R_b-烷氧基-、R_b-烷硫基-、R_b-烷基(烷基)氨基-、R_b-烷基(烷基)氨甲酰基-、R_b-烷基氨基-、R_b-烷基氨甲酰基-、R_b-烷基磺酰基-、R_b-烷基磺酰氨基、R_b-烷硫基、R_b-杂环基羰基、氨基烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、氰基、环烷基氨基、二烷基氨基烷基氨甲酰基、卤素、杂环基烷基氨基、羟基、肟基、磷酸酯、取代或未取代的芳烷基氨基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基磺酰氨基、次硫酸(sulfoxy)酰氨基和硫代氨甲酰基；R_b选自由-COOH、-C(CF₃)₂OH、-CONHNHSO₂CF₃、-CONHOR_c、-CONHSO₂R_c、-CONHSO₂NHR_c、-C(OH)R_cPO₃H₂、-NHCOCF₃、-NHCONHSO₂R_c、-NHPO₃H₂、-NHSO₂R_c、-NHSO₂NHCOR_c、-OPO₃H₂、-OSO₃H、-PO(OH)R_c、-PO₃H₂、-SO₃H、-SO₂NHR_c、-SO₃NHCOR_c、-SO₃NHCONHCO₂R_c和下列基团组成的组：Rc选自由氢、-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-CO₂H和苯基组成的组，其中该-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-CO₂H和苯基是未取代的或者被一至三个取代基取代，所述取代基选自由卤素、-OH、-OMe、-NH₂、-NO₂、未取代的苄基和被一至三个取代基取代的苄基组成的组，所述取代基选自由卤素、-OH、-OMe、-NH₂和-NO₂组成的组；X₁和X₂独立地选自由O和S组成的组；X₃是N或CR_d，其中R_d选自由下列基团组成的组：a)氢；b)C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基；其中所述烷基、链烯基或炔基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、酰氨基、烷基氨基羰基、烷基磺酰氨基和烷基氨基磺酰基组成的组；c)取代或未取代的芳基；和d)取代或未取代的杂环基。