作为细胞周期蛋白依赖型激酶抑制剂的黄酮衍生物

摘要

本发明涉及抑制细胞周期蛋白依赖型激酶的新型化合物，和更特别地，涉及分子式(Ia)的色原烯酮衍生物，其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇和A具有权利要求中所表示的含义。本发明还涉及制备这种化合物的方法，抑制细胞周期蛋白依赖型激酶和抑制细胞增生的方法，这种化合物在治疗和预防疾病上的用途，和这种化合物在制备在这类疾病中所施加的药物中的用途。本发明进一步涉及单独含有或者与另一活性试剂结合含有这种化合物，同时与惰性载体混合或者要么结合的组合物，特别地单独含有或者与另一活性试剂结合含有这种化合物，以及药学上可接收的载体物质和辅助物质的药物组合物。

主权项

1.通式(Ic)的一种化合物、其药物前体、互变异构形式、立体异构体、光学异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或多形体：其中R₁是芳基，所述芳基未被取代或被至少一个选自下述的取代基所取代：卤素，C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-烷氧基，C₂-C₆-链烯基，C₃-C₆-炔基，C₂-C₄-烷酰基，硝基，NR⁹R¹⁰，SR₁₁，三氟甲基，羟基，氰基，羧基，C₁-C₄-烷氧基羰基和-C₁-C₄-亚烷基羟基；具有1，2，3或4个相同或不同的选自氮、氧、硫和磷中的杂原子的饱和、部分不饱和或芳族杂环，其中杂环未被取代或被至少一个选自下述的取代基所取代：卤素，C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-烷氧基，C₂-C₆-链烯基，C₃-C₆-炔基，C₂-C₄-烷酰基，硝基，NR₉R₁₀，SR₁₁，三氟甲基，羟基，氰基，羧基，C₁-C₄-烷氧基羰基和-C₁-C₄-亚烷基羟基；NR₉R₁₀；OR₁₁，或SR₁₁；R₂是氢；C₁-C₆-烷基；芳基，所述芳基未被取代或被至少一个选自下述的取代基所取代：卤素，C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-烷氧基，C₂-C₆-链烯基，C₃-C₆-炔基，C₂-C₄-烷酰基，硝基，NR₉R₁₀，SR₁₁，三氟甲基，羟基，氰基，羧基，C₁-C₄-烷氧基羰基和-C₁-C₄-亚烷基羟基；具有1，2，3或4个相同或不同的选自氮、氧、硫和磷中的杂原子的饱和、部分不饱和或芳族杂环，所述杂环未被取代或被至少一个选自下述的取代基所取代：卤素，C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-烷氧基，C₂-C₆-链烯基，C₃-C₆-炔基，C₂-C₄-烷酰基，硝基，NR₉R₁₀，SR₁₁，三氟甲基，羟基，氰基，羧基，C₁-C₄-烷氧基羰基和-C₁-C₄-亚烷基羟基；OR₁₁；卤素；氰基；硝基；NR₉R₁₀；或SR₁₁；R₃，R₄和R₅各自独立地选自：氢；C₁-C₆-烷基；卤素；OR₁₁；芳基C₁-C₄-烷氧基；C₁-C₄-烷基羰氧基；C₁-C₄-烷氧基羰氧基；芳基羰氧基；羧基；氰基；硝基；NR₉R₁₀；SR₁₁；芳基-C₁-C₄-烷硫基；SO₂-C₁-C₄-烷基；SO₂-芳基；SO₂NR₉R₁₀；芳基；和具有1，2，3或4个相同或不同的选自氮、氧、硫和磷中的杂原子的饱和、部分不饱和或芳族杂环；R₆是-C₁-C₄-亚烷基OR₁₁；R₈是氢；C₁-C₄-烷基；芳基；碳酰胺；磺酰胺；NR₉R₁₀；或OR₁₁；R₉和R₁₀各自独立地选自：氢；C₁-C₆-烷基；芳基；C₁-C₄-烷酰基；杂环，所述杂环含有1，2，3或4个选自氮、氧、硫和磷中的杂原子；C₁-C₄-烷氧基羰基；C₁-C₄-烷基羰基；芳基羰基；杂环羰基，其中杂环含有1，2，3或4个选自氮、氧、硫和磷中的杂原子；碳酰胺；和磺酰胺；其中芳基和杂环或杂环-或者未被取代或者被至少一个选自下述的取代基所取代：卤素，C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-烷氧基，C₂-C₆-链烯基，C₃-C₆-炔基，C₂-C₄-烷酰基，硝基，NR₉R₁₀，SR₁₁，三氟甲基，羟基，氰基，羧基，C₁-C₄-烷氧基羰基和-C₁-C₄-亚烷基羟基；或R₉和R₁₀，连同它们键合到其上的氮原子一起形成杂环，所述杂环还可具有至少一个选自氮、氧和硫中的杂原子，和所述杂环是饱和、部分不饱和或芳族杂环，该杂环或者未被取代或者被至少一个选自下述的取代基所取代：卤素，C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-烷氧基，C₂-C₆-链烯基，C₃-C₆-炔基，C₂-C₄-烷酰基，硝基，NR₉R₁₀，SR₁₁，三氟甲基，羟基，氰基，羧基，-C₁-C₄-烷氧基羰基和-C₁-C₄-亚烷基羟基；R₁₁是氢；C₁-C₆-烷基；C₁-C₄-烷酰基；芳基，所述芳基未被取代或者被至少一个选自下述的取代基所取代：卤素，C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-烷氧基，C₂-C₆-链烯基，C₃-C₆-炔基，C₂-C₄-烷酰基，硝基，NR₉R₁₀，SR₁₁，三氟甲基，羟基，氰基，羧基，C₁-C₄-烷氧基羰基和-C₁-C₄-亚烷基羟基；或C₁-C₄-烷氧基羰基；Z是氧原子；硫原子；或NR₈；A是5，6或7元环；其中：(m)所述5元环是饱和或不饱和环且用通式(i)至(v)中的任何一个来表示：其中X₁和X₂各自独立地选自：碳原子和选自氧原子，硫原子，S(O)_p和氮原子中的杂原子，条件是，X₁和X₂中的至少一个是杂原子，和其中氮原子至少被R₁₃单取代，其中R₁₃选自：氢；C₁-C₆-烷基，所述C₁-C₆-烷基未被取代或者被至少一个选自下述的取代基所取代：卤素，羟基，羧基，C₁-C₄-烷氧基，氨基，硝基，C₁-C₄-烷硫基，硫氢基和磺酰基；C₂-C₆-链烯基，所述C₂-C₆-链烯基未被取代或者被至少一个选自下述的取代基所取代：卤素，羟基，羧基，C₁-C₄-烷氧基，氨基，硝基，C₁-C₄-烷硫基，硫氢基和磺酰基；芳基，所述芳基未被取代或者被至少一个选自下述的取代基所取代：卤素，C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-烷氧基，C₂-C₆-链烯基，C₃-C₆-炔基，C₂-C₄-烷酰基，硝基，NR₉R₁₀，SR₁₁，三氟甲基，羟基，氰基，羧基，C₁-C₄-烷氧基羰基和-C₁-C₄-亚烷基羟基；羟基；C₁-C₄-烷氧基；C₁-C₄-烷基羰基；氰基；-SO₂R₁₀；和-CO-(CH₂)_m-R₁₄；R₆是在至少一个碳原子环成员上的如上所定义的取代基；R₇是氢；C₁-C₄-烷基；C₁-C₄-烷基羰基；或芳基羰基；R₁₄是氢；C₁-C₄-烷基；羟基；NR₉R₁₀；卤素；-SH；-S-C₁-C₄-烷基；-S-芳基；芳基；其中芳基未被取代或者被至少一个选自下述的取代基所取代：卤素，C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-烷氧基，C₂-C₆-链烯基，C₃-C₆-炔基，C₂-C₄-烷酰基，硝基，NR_gR₁₀，SR₁₁，三氟甲基，羟基，氰基，羧基，C₁-C₄-烷氧基羰基和-C₁-C₄-亚烷基羟基；含有1，2，3或4个选自氮、氧、硫和磷中的杂原子的杂环，该杂环未被取代或者被至少一个选自下述的取代基所取代：卤素，C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-烷氧基，C₂-C₆-链烯基，C₃-C₆-炔基，C₂-C₄-烷酰基，硝基，NR₉R₁₀，SR₁₁，三氟甲基，羟基，氰基，羧基，C₁-C₄-烷氧基羰基和-C₁-C₄-亚烷基羟基；p是整数1或2；和m是0至6中的一个整数；(II)所述6元环是通用结构(vi)的饱和环：其中X₃是氧原子，硫原子，S(O)_p，或氮原子，其中氮原子至少被R₁₃，单取代，其中R₁₃如上所定义；R₆是在2，3，5或6的任何位置处的至少一个环成员上的如上所定义的取代基；R₇是氢，C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-烷基羰基或芳基羰基；和(IV)所述7元环是通用结构(vii)的饱和环：其中X₃是氧原子，硫原子，S(O)_p，或氮原子，其中氮原子至少被R₁₃单取代，其中R₁₃如上所定义；R₆是在2，3，4，6或7的任何位置处的至少一个环成员上的如上所定义的取代基；并且R₇是氢，C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-烷基羰基或芳基羰基。