2,4－嘧啶二胺化合物及其用途

摘要

本发明提供对导致化学介体释放的IgE和/或IgG受体信号级联具有抑制作用的2，4－嘧啶二胺化合物、中间体、该类化合物的合成方法、以及在各种场合之下使用该类化合物的方法，包括用于治疗或者预防以IgE和/或IgG受体信号级联活化导致之去颗粒作用或其他过程所造成之化学介体释放为特征、由此所引起或者与此相关的疾病。

主权项

1.一种根据结构式(I)之化合物：及其盐、水合物、溶剂合物及N-氧化物及前药，其中：L1和L2各自独立为选自一直接键和连接体；R2系选自任意地被一或多个相同或不同的R8取代之(C1-C6)烷基、任意地被一或多个相同或不同的R8基取代之(C3-C8)环烷基、任意地被一或多个相同或不同的R8 基取代之环己基、任意地被一或多个相同或不同的R8基取代之3-8员环杂烷基、任意地被一或多个相同或不同的R8基取代之(C5-C15)芳基、任意地被一或多个相同或不同的R8基取代之苯基、和任意地被一或多个相同或不同的R8基取代之5-15员杂芳基；R4系选自氢、任意地被一或多个相同或不同的R8基取代之(C1-C6)烷基、任意地被一或多个相同或不同的R8基取代之(C3-C8)环烷基、任意地被一或多个相同或不同的R8基取代之环己基、任意地被一或多个相同或不同的R8基取代之3-8员环杂烷基、任意地被一或多个相同或不同的R8基取代之(C5-C15)芳基、任意地被一或多个相同或不同的R8基取代之苯基和任意地被一或多个相同或不同的R8基取代之5-15员杂芳基；R5系选自R6、任意地被一或多个相同或不同的R8取代之(C1-C6)烷基、任意地被一或多个相同或不同的R8基取代之(C1-C4)链烷基(alkanyl)、任意地被一或多个相同或不同的R8基取代之(C2-C4)烯基和任意地被一或多个相同或不同的R8基取代之(C2-C4)炔基；R6各自独立选自氢、阴电性基、-ORd、-SRd、(C1-C3)卤烷氧基、(C1-C3)全卤烷氧基、-NRcRc、卤素、(C1-C3)卤烷基，(C1-C3)全卤烷基、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-OC(O)Rd、-SC(O)Rd、-OC(O)ORd、-SC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-SC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-SC(NH)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc和-[NHC(NH)]nNRcRc、任意地被一或多个相同或不同的R8基取代之(C5-C10)芳基、任意地被一或多个相同或不同的R8基取代之苯基、任意地被一或多个相同或不同的R8基取代之(C6-C16)芳烷基、任意地被一或多个相同或不同的R8基取代之5-10员杂芳基和任意地被一或多个相同或不同的R8基取代之6-16员杂芳烷基；R8系选自Ra、Rb、被一或多个相同或不同的Ra或Rb取代之Ra、被一或多个相同或不同的Ra或Rb取代之-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb和-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb；Ra各自独立选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、环己基、(C4-C11)环烷基烷基、(C5-C10)芳基、苯基、(C6-C16)芳烷基、苯甲基、2-6员杂烷基、3-8员环杂烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11员环杂烷基烷基、5-10员杂芳基和6-16员杂芳烷基；Rb各自为一种独立选自下列之适当基：＝O、-ORd、(C1-C3)卤烷氧基、-OCF3、＝S、-SRd、＝NRd、＝NORd、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc；Rc各自独立为保护基或Ra，或者Rc各自与其所连接之氮原子一起形成5至8-员环杂烷基或杂芳基，其可任意地包括一或多个相同或不同的额外杂原子且其可任意地被一或多个相同或不同的Ra或适当Rb基取代；Rd各自独立为保护基或Ra；m各自独立为1至3之整数；及n各自独立为0至3之整数，其先决条件为：(1)当L1为直接键和R6为氢时，则R2不为3，4，5-三(C1-C6)烷氧基苯基；(2)当L1和L2各自为直接键，R2为经取代之苯基和R6为氢时，则R5为氰基或-C(O)NHR(其中R为氢或(C1-C6)烷基)以外者；(3)当L1和L2各自为直接键而R2和R4各自独立为经取代或未经取代之吡咯或吲哚时，则R2和R4经由环碳原子连接至分子之其余部分；及(4)该化合物不为N2，N4-双(4-乙氧基苯基)-5-氟基-2，4-嘧啶二胺(R070790)；N2，N4-双(2-甲氧基苯基)-5-氟基-2，4-嘧啶二胺(R081166)；N2，N4-双(4-甲氧基苯基)-5-氟基-2，4-嘧啶二胺(R088814)；N2，N4-双(2-氯苯基)-5-氟基-2，4-嘧啶二胺(R088815)；N2，N4-双苯基-5-氟基-2，4-嘧啶二胺(R091880)；N2，N4-双(3-甲基苯基)-5-氟基-2，4-嘧啶二胺(R092788)；N2，N4-双(3-氯苯基)-5-氟基-2，4-嘧啶二胺(R067962)；N2，N4-双(2，5-二甲基苯基)-5-氟基-2，4-嘧啶二胺(R067963)；N2，N4-双(3，4-二甲基苯基)-5-氟基-2，4-嘧啶二胺(R067964)；N2，N4-双(4-氯苯基)-5-氟基-2，4-嘧啶二胺(R070153)；N2，N4-双(2，4-二甲基苯基)-5-氟基-2，4-嘧啶二胺(R070791)；N2，N4-双(3-溴苯基)-5-氟基-2，4-嘧啶二胺(R008958)；N2，N4-双(苯基)-5-氟基-2，4-嘧啶二胺；N2，N4-双(吗啉基)-5-氟基-2，4-嘧啶二胺；N2，N4-双[(3-氯基-4-甲氧基苯基)]-5-氟基-2，4-嘧啶二胺；N2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-N4-(3，5-二甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；N2-(3，4-二甲氧基苯基)-N4-(3-甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；N2，N4-双(3，4-二甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；N2，N4-双(3-氯基-4-甲氧基-5-氟基-2，4-嘧啶二胺；N2-[4-(3-二甲胺基-2-羟基-丙氧基)苯基]-N4-3，4-二氯苯基-5-氯基-2，4-嘧啶二胺；N2-[4-(3-二甲胺基-2-羟基-丙氧基)苯基]-N4-3，4-二氯苯基-2，4-嘧啶二胺；N2-[4-(3-二甲胺基-2-羟基-丙氧基)苯基]-N4-3，4-二氯苯基-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；N2-(4-苯甲氧基苯基)-N4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；N2，N4-双(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；N2，N4-双(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-溴基-2，4-嘧啶二胺；N2-(1-苯甲基-1H-吲唑-5-基)-N4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；N2-(1H-吲哚-1-基)-N4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；N2-[(2-甲氧基-5-胺基磺醯基)苯基]-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；N2-{[2-甲氧基-5-(5-甲基-3-异恶唑基-甲基磺醯基)苯基]-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；N2-[(2-甲氧基-5-甲胺基磺醯基)苯基]-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；N2-[(2-甲氧基-5-乙磺醯基)苯基]-N4-(4-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；N2-[(2-甲氧基-5-异丁基磺醯基)苯基]-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；N2-[(2-甲氧基-5-丙羰基)苯基]-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；N2-(1H-吲唑-5-基)-N4-丙炔基-5-溴基-2，4-嘧啶二胺；N2-(1-H-吲哚-5-基)-N4-[1-(3-甲基-1-羟基)丁基]-N4-(1H-吲哚-5-基)-5-溴基-2，4-嘧啶二胺；N2-(1-二甲胺基磺醯基-1H-吲哚-5-基)-N4-[1-(2-甲-2-羟基)乙基]-5-溴基-2，4-嘧啶二胺，或一种根据下式之化合物：其中：Re为(C1-C6)烷基；Rf和Rg各自独立为任意地被一或多个相同或不同的R8基取代之直链或支链(C1-C6)烷基；而R8如上述所定义。