细胞色素P<SUB>450</SUB>依赖性蛋白酶抑制剂的组合物

摘要

本发明涉及一种改进含六氢呋喃并[2，3－b]呋喃基的HIV蛋白酶抑制剂的药动学的方法，其包含对有需要的人施用治疗有效果的含六氢呋喃并[2，3－b]呋喃基的HIV蛋白酶抑制剂，以及治疗有效量的细胞色素P₄₅₀抑制剂。

主权项

1.一种组合物，其包含(a)式(1)的HIV蛋白酶抑制剂或其药学可接受的盐或酯，与(b)细胞色素P₄₅₀的抑制剂，其中式(1)的HIV蛋白酶抑制剂具有下列化学式其中L为-C(＝O)-，-O-C(＝O)-，-NR¹⁰-C(＝O)-，-O-亚烷基-C(＝O)-，-NR¹⁰-亚烷基-C(＝O)-，-C＝S，-S(＝O)₂-，-O-S(＝O)₂，-NR¹⁰-S(＝O)₂，其中C(＝O)基或S(＝O)₂基连接至NR²部分；其中的R¹⁰为氢，烷基，烯基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，Het¹，Het¹烷基，Het²或Het²烷基；R¹为氢，烷基，烯基，炔基，亚烷基，烷基羰基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷酰基，环烷基，环烷基烷基，环烷基羰基，环烷基烷酰基，环烷基烷氧基羰基，芳基，芳烷基，芳烯基，芳基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基烷基，卤代烷基，羟基烷基，芳烷酰基，芳酰基，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷酰基，Het¹，Het¹烷基，Het¹氧基，Het¹氧烷基，Het¹芳基，Het¹芳烷基，Het¹环烷基，Het¹羰基，Het¹烷氧羰基，Het¹氧羰基，Het¹烷酰基，Het¹芳烷酰基，Het¹芳氧烷基，Het¹芳氧基羰基，Het¹芳烷氧羰基，Het¹芳酰基，Het²，Het²氧基，Het²烷基；Het²氧烷基，Het²芳烷基，Het²环烷基，Het²芳基，Het²羰基，Het²氧羰基，Het²烷酰基，Het²烷氧羰基，Het²芳烷酰基，Het²芳烷氧羰基，Het²芳氧基羰基，Het²芳酰基，Het²芳氧基烷基，氨基羰基，氨基烷酰基，氨基烷基，任选由一或多个独立选自下列的取代基取代：烷基，芳烷基，芳基，Het¹，Het²，环烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺酰基，烷基S(＝O)_t，羟基，氰基，卤素或任选由一或两个独立选自包括下列的取代基取代的氨基：烷基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳基氨基，芳基硫基，芳氧基烷基，芳基氨基烷基，芳烷氧基，烷硫基，烷氧基，芳氧基烷氧基，芳基氨基烷氧基，芳烷基氨基，芳氧基烷基氨基，芳基氨基烷基氨基，芳硫基烷氧基，芳硫基烷基氨基，芳烷硫基，芳氧基烷硫基，芳基氨基烷硫基，芳硫基烷硫基，芳基氨基，环烷基，环烷基烷基，Het¹，Het²，Het¹烷基，Het²烷基，Het¹氨基，Het²氨基，Het¹烷基氨基，Het²烷基氨基，Het¹硫基，Het²硫基，Het¹烷硫基，Het²烷硫基，Het¹氧基与Het²氧基，OR⁷，SR⁷，SO₂NR⁷R⁸，SO₂N(OH)R⁷，CN，CR⁷＝NR⁸，S(O)R⁷，SO₂R⁷，CR⁷＝N(OR⁸)，N₃，NO₂，NR⁷R⁸，N(OH)R⁷，C(O)R⁷，C(S)R⁷，CO₂R⁷，C(O)SR⁷，C(O)NR⁷R⁸，C(S)NR⁷R⁸，C(O)N(OH)R⁸，C(S)N(OH)R⁷，NR⁷C(O)R⁸，NR⁷C(S)R⁸，N(OH)C(O)R⁷，N(OH)C(S)R⁷，NR⁷CO₂R⁸，NR⁷C(O)NR⁸R⁹，与NR⁷C(S)NR⁸R⁹，N(OH)CO₂R⁷，NR⁷C(O)SR⁸，N(OH)C(O)NR⁷R⁸，N(OH)C(S)NR⁷R⁸，NR⁷C(O)N(OH)R⁸，NR⁷C(S)N(OH)R⁸，NR⁷SO₂R⁸，NHSO₂NR⁷R⁸，NR⁷SO₂NHR⁸，P(O)(OR⁷)(OR⁸)，其中t为选自1或2的整数，R⁷，R⁸与R⁹分别独立选自下列的基团：H，烷基，烯基，与炔基；R²为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，烷氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基羰基，环烷基羰基，环烷基烷氧基羰基，环烷基烷酰基，烷酰基，芳烷酰基，芳酰基，芳氧基羰基，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷酰基，Het¹羰基，Het²羰基，Het¹氧羰基，Het²氧羰基，Het¹烷酰基，Het²烷酰基，Het¹烷氧羰基，Het²烷氧羰基，Het¹芳烷酰基，Het²芳烷酰基，Het¹芳烷氧羰基，Het²芳烷氧羰基，Het¹芳氧基羰基，Het²芳氧基羰基，Het¹芳酰基，Het²芳酰基，环烷基，芳氧基烷基，Het¹芳氧基烷基，Het²芳氧基烷基，羟基烷基，氨基羰基，氨基烷酰基，与单-及双-取代的氨基羰基与单-及双取代的氨基烷酰基，其中取代基分别独立地选自下列的基团：烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，或其中所述的氨基烷酰基为双取代的，此取代基与它们所连接的氮原子形成Het¹，Het²，Het¹芳基或Het²芳基；R³为烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，Het¹，Het²，Het¹芳基，Het²芳基，或芳烷基，任选由一或多个独立选自下列的取代基取代：烷基，卤素，硝基，氰基，CF₃，-OR⁵，与-SR⁵，(CH₂)_pR⁶，OR⁷，SR⁷，CN，N₃，C(O)R⁷，C(S)R⁷，CO₂R⁷，C(O)SR⁷，NR⁷R⁸，NR⁷C(O)R⁸，NR⁷C(S)R⁸，NR⁷CO₂R⁸，C(O)NR⁷R⁸，C(S)NR⁷R⁸，与NR⁷C(O)SR⁸，其中R⁵为选自氢与烷基的基团，其中p为0至5的整数；R⁶为环烷基，Het¹，芳基，或Het²，其中至少一个氢原子任选由一或多个独立选自下列的取代基取代：卤素，OH，OCH₃，NH₂，NO₂，SH，与CN，其中R⁷与R⁸具有上述的定义；R⁴为氢，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，环烷基，环烷基烷基，Het¹，Het²，Het¹烷基，Het²烷基，Het¹环烷基，Het²环烷基，Het¹芳基，Het²芳基，烷硫基烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，卤烷基，烷基磺酰基烷基，羟基烷基，芳烷基，氨基烷基，或烷基，任选由一或多个独立选自下列的取代基取代：芳基，Het¹，Het²，环烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺酰基，烷基S(＝O)_t，羟基，氰基，硝基，硫，卤素或任选由一或二个独立选自下列的取代基取代的氨基：烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，Het¹，Het²，Het¹烷基与Het²烷基。