发明名称 COMBINACION DE INHIBIDORES DE PTM O INHIBIDORES DE LA SECRECION DE APOB CON FIBRATOS PARA LA UTILIZACION COMO MEDICAMENTOS
摘要 Utilización de fibratos para reducir la toxicidad hepática de inhibidores PTM, proteína de transferencia de triglicéridos microsomal, así como composiciones farmacéuticas que contienen un inhibidor de PTM y un fibrato. Reivindicación 3: Utilización según la reivindicación 1 ó 2, siendo el inhibidor de PTM un compuesto de la fórmula general (1), en la que: X1 significa el grupo CR1, X2 significa el grupo CR2, X3 significa el grupo CR3 y X4 significa el grupo CR4, o uno o dos de los grupos X1 a X4 significan en cada caso un átomo de N y los restantes grupos X1 a X4 significan tres o dos de los grupos CR1 a CR4, significando R1, R2, R3 y R4 en cada caso un átomo de H o significando uno o dos de los grupos R1 a R4, independientemente uno de otro, en cada caso un átomo de F, Cl, o Br, un grupo alquilo C1-3, un grupo trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-3, trifluorometoxi, amino, alquil C1-3-amino o di-(alquil C1-3)-amino y significando los restantes grupos R1 a R4 en cada caso un átomo de H, pudiendo adoptar R4, adicionalmente, junto con R5 el significado de un puente -(CH2)n, en el que n representa el número 1, 2 ó 3 y Aa significa un enlace, un átomo de O ó S, un grupo -NH-, -N(alquilo C1-3)-, sulfinilo, sulfonilo o carbonilo, uno de los grupos -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-, -CsC-, -OCH2-, -CH2O, -NH-CH2-, -CH2-NH-,-NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2- o -SO2-NH-, en los que un átomo de H unido a un átomo de C y/o un átomo de H unido a un átomo de N puede estar en cada caso reemplazado por un grupo alquilo C1-3, y en donde un heteroátomo del grupo Aa no está enlazado con un átomo de N de un grupo heteroarilo de 5 miembros del grupo Ra, Ra significa un grupo fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, un grupo heteroarilo de 5 miembros unido a través de un átomo de C o N que contiene un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-4, o alquil C1-4-carbonilo, un átomo de O ó S, un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-4 o un átomo de O ó S y , adicionalmente, un átomo de N, o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-4 y dos átomos de N, o un átomo de O ó S y dos átomos de N, un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de N, pudiendo estar condensado un anillo de fenilo a los grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros precedentemente mencionados a través de dos átomos de C contiguos y pudiendo estar unidos los grupos heteroarilo bicíclicos, así formados, a través de la parte heteroatómica o carbocíclica y pudiendo estar monosustituido los grupos fenilo y naftilo, así como los radicales heteroarilo monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados, en el esqueleto de carbonos, con un átomo de F, Cl, o Br, con un grupo alquilo C1-4 ,con un grupo cicloalquilo C3-7, trifluorometilo, fenilo, hidroxi, alcoxi C1-3, trifluorometoxi, amino, alquilo C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, acetilamino, N-(alquil C1-3)-acetil-amino, propionilamino, N-(alquil C1-3)-propionilamino, acetilo, propionilo, alcoxi C1-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-amino-carbonilo, di-(alquil C1-3)-amino-carbonilo o ciano o con excepción de radicales heteroarilo de 5 miembros que contienen más de dos heteroátomos, pudiendo estar también di-sustituidos con los sustituyentes precedentemente mencionados, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, un grupo cicloalquilo C3-7, pudiendo estar reemplazado en cada caso el grupo metileno en posición 4 de un radical cicloalquilo de 6 o 7 miembros con un átomo de O ó S, con un grupo sulfinilo o sulfonilo o con un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-5, fenilo, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo o di-(alquil C1-3)-amino-carbonilo, un grupo cicloalquilenimino de 4 a 7 miembros, en el que la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un anillo de fenilo o uno o dos átomos de H pueden estar reemplazados en cada caso con un grupo alquilo C1-3 y/o en cada caso el grupo metileno en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 o 7 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxicarbonilo, alcoxi C1-3-carbonilo, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, aminocarbonilo, alquil C1-3-amino-carbonilo, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo o fenil-alquil C1-3-amino, o con un átomo de O ó S, con un grupo sulfinilo o sulfonilo o con un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-5, fenilo, alquil C1-4-carbonilo, alcoxi C1-4-carbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo o di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, o en un grupo cicloalquilenimino de 5, 6 o 7 miembros, un grupo -CH2 enlazado con el átomo de N de imino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o un grupo -(CH2)2- enlazado con el átomo de N de imino puede estar reemplazado por un grupo -CO-NR8, o un grupo -(CH2)3 enlazado con el átomo de N de imino puede estar reemplazado por un grupo -CO-NR8-CO, representando R8 un átomo de H o un grupo alquilo C1-3, R5 significa un átomo de H o un grupo alquilo C1-5, Het significa un grupo heteroarileno de 5 miembros unido a través de dos átomos de C o, si Het significa un grupo pirrol de doble enlace, unido también a través de un átomo de C y el átomo de N de imino, estando enlazado este último con el grupo carbonilo contiguo en la fórmula (1), el cual contiene un grupo imino sustituido con el grupo R9, un átomo de O ó S o un grupo imino sustituido con el grupo R9 o un átomo de O ó S y, adicionalmente, un átomo de N, significando R9 un átomo de H, un grupo alquilo C1-5, un grupo alquilo C2-3 sustituido en posición terminal con un grupo amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino o alcoxi C1-5-carbonil-amino, un grupo carboxi-alquilo C1-3, alcoxi C1-3-carbonil-alquilo C1-3, fenilo, fenil-alquilo C1-3, alquil C1-5-carbonilo o fenilcarbonilo, o R9, junto con R6, representa un puente -(CH2)p, en el que p significa el número 2 ó 3, o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 y dos átomos de N, o un átomo de O ó S y dos átomos de N, o significa un grupo heteroarileno de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de N, estando los radicales heteroarileno precedentemente mencionados monosustituidos en el esqueleto de carbonos con un átomo de F, Cl, o Br, con un grupo alquilo C1-5, con un grupo cicloalquilo C3-7, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-3, trifluorometoxi, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, acetilamino, N-(alquil C1-3)-acetilamino, propionilamino, N-(alquil C1-3)-propionilamino, acetilo, propionilo, benzoilo, alcoxi C1-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3amino-carbonilo, di-(alquil C1-3)-amino-carbonilo o ciano o, con excepción de radicales heteroarilo monocíclicos de 5 miembros que contienen más de un heteroátomo, pudiendo estar también disustituido con los sustituyentes precedentemente mencionados, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, R6 significa un átomo de H o un grupo alquilo C1-6, R7 significa un grupo alquilo C1-9, un grupo alquenilo C3-9 o alquinilo C3-9 de cadena lineal o ramificada e insaturado una vez, dos veces o tres veces, estando aislados los enlaces múltiples del enlace N-C, un grupo alquilo C2-6 de cadena lineal que está sustituido en posición terminal con un grupo amino, alquil C1-3-amino o di-(alquil C1-3)-amino, un grupo alquilo C1-6 sustituido con un radical cicloalquilo C3-7, pudiendo estar reemplazado un átomo de H en posición 3 del radical ciclopentilo y en posición 4 de un radical cicloalquilo de 6 o 7 miembros, en cada caso con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C1-3, alcoxi C1-5, alcoxi C1-5-alquilo C1-3, fenil-alcoxi C1-3-alquilo C1-3, amino, alquil C1-5-amino, di-(alquil C1-5)-amino, fenil-alquil C1-3-amino, alquil C1-5-carbonilamino, benzoil-amino, amino-alquilo C1-3, alquil C1-3-amino-alquilo C1-3, di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3, fenil-alquil C1-3-amino-alquilo C1-3, alquil C1-3-carbonilamino-alquilo C1-3, benzoilamino C1-3, fenilamino-carbonilo, fenil-alquil C1-3-amino-carbonilo, carboxi o alcoxi C1-3-carbonilo o pudiendo estar reemplazado en cada caso el grupo metileno en posición 4 de un radical cicloalquilo de 6 o 7 miembros con un átomo de, O ó S o con un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, fenilo, alquil C1-6-carbonilo, benzoílo, fenil-(alquil C1-3)-carbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo, di-(alquil C1-5)-aminocarbonilo, fenilamino-carbonilo, N-(alquil C1-3)-fenilcarbonilo, fenil-alquil C1-3-aminocarbonilo o N-(alquil C1-3)-fenil-alquilo C1-3-amino-carbonilo o pudiendo estar condensados en un radical cicloalquilo de 5 o 6 miembros uno o dos enlaces simples separados por al menos un enlace entre sí y separados de la posición 1, en cada caso con un radical fenilo, en donde en un sistema de anillo bicíclico o tricíclico así formado, el átomo de H unido al átomo de C saturado en la posición 1 puede estar reemplazado por un grupo alquil C1-5-amino-carbonilo, di-(alquil C1-5)-amino-carbonilo, fenil-alquil C1-3-amino-carbonilo o alcoxi C1-5-carbonilo, en los que grupos metilo terminales pueden estar fluorados en cada caso total o parcialmente, significa un grupo alquilo C1-6 eventualmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-7, que está sustituido con un grupo carboxi o alcoxi C1-3-carbonilo, con un grupo fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, con un grupo heteroarilo de 5 miembros unido a través de un átomo de C o N, que contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, trifluorometilo, fenilo, fenil-alquilo C1-3, alquil C1-3-carbonilo, fenilcarbonilo o fenil-alquil C1-3-carbonilo, un átomo de O ó S, un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 o un átomo de O ó S y, adicionalmente, un átomo de N, o grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-3 y dos átomos de N o un átomo de O ó S y dos átomos de N, con un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene uno dos átomos de N, pudiendo estar condensado un anillo de fenilo a los grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros precedentemente mencionados a través
申请公布号 AR038178(A1) 申请公布日期 2005.01.05
申请号 AR2003P100056 申请日期 2003.01.10
申请人 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG 发明人 THOMAS, LEO;MARK, MICHAEL
分类号 A61K31/5377;A61K31/167;A61K31/17;A61K31/192;A61K31/195;A61K31/216;A61K31/381;A61K31/40;A61K31/4025;A61K31/4035;A61K31/4155;A61K31/4164;A61K31/4184;A61K31/4196;A61K31/4245;A61K31/425;A61K31/433;A61K31/437;A61K31/438;A61K31/4439;A61K31/445;A61K31/4468;A61K31/454;A61K31/455;A61K31/47;A61K31/4709;A61K31/4725;A61K31/496;A61K31/501;A61K31/506;A61K31/519;A61K45/06;A61P1/16;A61P1/18;A61P3/04;A61P3/06;A61P3/10;A61P9/10;(IPC1-7):A61K31/195;A61K31/443;A61K31/402;A61K31/416;A61K31/418;A61K31/446;A61K31/472 主分类号 A61K31/5377
代理机构 代理人
主权项
地址