使用选择性iNOS抑制剂的神经保护治疗方法

摘要

本发明描述了用于治疗和预防神经变性病症的治疗方法，包括给有此需要的受试者施用神经保护有效量的诱导型一氧化氮合酶的选择性抑制剂。

主权项

1.在需要治疗或预防神经变性病症的受试者中治疗或预防这种这种疾病的方法，所述方法包括给该受试者施用神经保护有效量的诱导型一氧化氮合酶选择性抑制剂或其可药用盐或前药，其中所述诱导型一氧化氮合酶抑制剂选自：式I化合物或其可药用盐，其中：R¹选自H、卤素和烷基，所述烷基可任选被一个或多个卤素取代；R²选自H、卤素和烷基，所述烷基可任选被一个或多个卤素取代；条件是：R¹或R²当中至少有一个含有卤素；R⁷选自H和羟基；    J选自羟基、烷氧基和NR³R⁴，其中：R³选自H、低级烷基、低级链烯基和低级炔基；R⁴选自H和杂环，其中在所述杂环中至少有一个环单元是碳，并且有1-约4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，所述杂环可任选被下列基团取代：杂芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、N-杂芳基氨基-N-烷基氨基、卤代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、杂芳烷氧基、环烷氧基、环烯氧基、羟基、氨基、硫基、硝基、低级烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、酰氨基磺酰基、一烷基酰氨基磺酰基、二烷基酰氨基磺酰基、一芳基酰氨基磺酰基、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺酰基、一烷基一芳基酰氨基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷酰基、链烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基、卤代烷酰基、烷基、链烯基、炔基、亚烷二氧基、卤代亚烷二氧基、环烷基、环烯基、低级环烷基烷基、低级环烯基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基、羟基芳烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、饱和杂环基、部分饱和杂环基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、氰基烷基、二氰基烷基、酰胺基烷基、二酰胺基烷基、氰基烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、氰基环烷基、二氰基环烷基、酰胺基环烷基、二酰胺基环烷基、烷氧羰基氰基环烷基、烷氧羰基环烷基、二烷氧羰基环烷基、甲酰基烷基、酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、膦酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷氧基、二芳烷氧基膦酰基烷氧基、膦酰基烷氧基、二烷氧基膦酰基烷基氨基、二芳烷氧基膦酰基烷基氨基、膦酰基烷基氨基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、胍基、脒基和酰基氨基；式II化合物或其可药用盐，其中X选自-S-、-S(O)-和-S(O)₂-。X优选是-S-。R¹²选自C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₅烷氧基-C₁烷基和C₁-C₅烷硫基-C₁烷基，其中这些基团分别可任选被一个或多个选自-OH、烷氧基和卤素的取代基取代。R¹²优选为C₁-C₆烷基，所述烷基可任选被选自-OH、烷氧基和卤素的取代基取代。对于R¹³和R¹⁸，R¹⁸选自-OR²⁴和-N(R²⁵)(R²⁶)，且R¹³选自-H、-OH、-C(O)-R²⁷、-C(O)-O-R²⁸和-C(O)-S-R²⁹；或者R¹⁸是-N(R³⁰)-，且R¹³是-C(O)-，其中R¹⁸和R¹³与它们所连接的原子一起形成环；或者R¹⁸是-O-，且R¹³是-C(R³¹)(R³²)-，其中R¹⁸和R¹³与它们所连接的原子一起形成环。如果R¹³是-C(R³¹)(R³²)-，则R¹⁴是-C(O)-O-R³³；否则R¹⁴是-H。R¹¹、R¹⁵、R^16和R¹⁷独立地选自-H、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基和C₁-C₅烷氧基-C₁烷基。R¹⁹和R²⁰独立地选自-H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基和C₁-C₅烷氧基-C₁烷基。对于R²¹和R²²，R²¹选自-H、-OH、-C(O)-O-R³⁴和-C(O)-S-R³⁵，且R²²选自-H、-OH、-C(O)-O-R³⁶和-C(O)-S-R³⁷；或者R²¹是-O-，且R²²是-C(O)-，其中R²¹和R²²与它们所连接的原子一起形成环；或者R²¹是-C(O)-，且R²²是-O-，其中R²¹和R²²与它们所连接的原子一起形成环。R²³是C₁烷基。R²⁴选自-H和C₁-C₆烷基，其中当R²⁴是C₁-C₆烷基时，R²⁴可任选被一个或多个选自下列的基团取代：环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。对于R²⁵和R²⁶，R²⁵选自-H、烷基和烷氧基，且R²⁶选自-H、-OH、烷基、烷氧基、-C(O)-R³⁸、-C(O)-O-R³⁹和-C(O)-S-R⁴⁰；其中当R²⁵和R²⁶独立地为烷基或烷氧基时，R²⁵和R²⁶独立地可任选被一个或多个选自下列的基团取代：环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或者R²⁵是-H；且R²⁶选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹和R⁴⁰独立地选自-H和烷基，其中所述烷基可任选被一个或多个选自下列的基团取代：环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。当任何R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹和R⁴⁰独立地为选自烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团时，则该基团可任选被一个或多个选自-OH、烷氧基和卤素的取代基取代；式III化合物或其可药用盐，其中：R⁴¹是H或甲基；且R⁴²是H或甲基；式IV化合物或其可药用盐，式V化合物或其可药用盐，其中：R⁴³选自氢、卤素、C₁-C₅烷基和被烷氧基或一个或多个卤素取代的C₁-C₅烷基；R⁴⁴选自氢、卤素、C₁-C₅烷基和被烷氧基或一个或多个卤素取代的C₁-C₅烷基；R⁴⁵是C₁-C₅烷基或被烷氧基或一个或多个卤素取代的C₁-C₅烷基；式VI化合物或其可药用盐，其中：R⁴⁶是C₁-C₅烷基，所述C₁-C₅烷基可任选被卤素或烷氧基取代，所述烷氧基可任选被一个或多个卤素取代；式VII化合物或其可药用盐，其中：R⁴⁷选自氢、卤素、C₁-C₅烷基和被烷氧基或一个或多个卤素取代的C₁-C₅烷基；R⁴⁸选自氢、卤素、C₁-C₅烷基和被烷氧基或一个或多个卤素取代的C₁-C₅烷基；R⁴⁹是C₁-C₅烷基或被烷氧基或一个或多个卤素取代的C₁-C₅烷基；式VIII化合物或其可药用盐，其中：R⁵⁰是C₁-C₅烷基，所述C₁-C₅烷基可任选被卤素或烷氧基取代，所述烷氧基可任选被一个或多个卤素取代；式IX化合物或其可药用盐，其中：R⁵⁰选自氢、卤素和C₁-C₅烷基，所述C₁-C₅烷基可任选被卤素或烷氧基取代，所述烷氧基可任选被一个或多个卤素取代；R⁵¹选自氢、卤素和C₁-C₅烷基，所述C₁-C₅烷基可任选被卤素或烷氧基取代，所述烷氧基可任选被一个或多个卤素取代；R⁵²是C₁-C₅烷基，所述C₁-C₅烷基可任选被卤素或烷氧基取代，所述烷氧基可任选被一个或多个卤素取代；R⁵³选自氢、卤素和C₁-C₅烷基，所述C₁-C₅烷基可任选被卤素或烷氧基取代，所述烷氧基可任选被一个或多个卤素取代；且R⁵⁴选自卤素和C₁-C₅烷基，所述C₁-C₅烷基可任选被卤素或烷氧基取代，所述烷氧基可任选被一个或多个卤素取代；和式X化合物或其可药用盐，其中：R⁵⁵是C₁-C₅烷基，所述C₁-C₅烷基可任选被卤素或烷氧基取代，所述烷氧基可任选被一个或多个卤素取代。