新的咪唑烷衍生物、它们的制备和它们作为VLA－4拮抗剂的用途,申请号CN02815104.6-传众专利搜索

发明名称	新的咪唑烷衍生物、它们的制备和它们作为VLA－4拮抗剂的用途
摘要	本发明涉及新颖的式(I)咪唑烷衍生物，其中B、E、W、Y、R、R<SUP>2</SUP>、R<SUP>3</SUP>、R<SUP>30</SUP>、e和h具有权利要求书所给出的含义。式(I)化合物是重要的药学活性化合物，它们适合于例如治疗炎性疾病，例如类风湿性关节炎，或变应性疾病。式(I)化合物是白细胞粘连与迁移的抑制剂和/或属于整联蛋白类的粘连受体VLA－4的拮抗剂。它们一般适合于治疗这样的疾病，这些疾病由不可取程度的白细胞粘连和/或白细胞迁移导致或者与之有关，或者其中基于VLA－4受体与其配体相互作用的细胞－细胞或细胞－基质相互作用扮演一定角色。此外，本发明涉及制备式I化合物的方法、它们的用途和包含式I化合物的药物制剂。
申请公布号	CN1537000A	申请公布日期	2004.10.13
申请号	CN02815104.6	申请日期	2002.07.20
申请人	安万特医药德国有限公司	发明人	V·魏纳;S·弗洛尔;H·布卢姆;H·吕滕;H·U·斯蒂尔茨
分类号	A61K31/4166;C07D233/72;C07D233/74;C07D405/12;A61K31/4178;A61P29/00;A61P37/08	主分类号	A61K31/4166
代理机构	北京市中咨律师事务所	代理人	黄革生;隗永良
主权项	1.式I化合物、所有它们的立体异构形式及其所有比例的混合物以及它们的生理学耐受的盐，<img file="A028151040002C1.GIF" wi="1237" he="339" />其中W为二价残基，来自R<sup>1</sup>-A-C(R<sup>13</sup>)、R<sup>1</sup>-A-C(R<sup>13</sup>)＝C、<img file="A028151040002C2.GIF" wi="387" he="239" />和<img file="A028151040002C3.GIF" wi="525" he="265" />其中的环系<img file="A028151040002C4.GIF" wi="199" he="247" />可以含有一个或两个相同或不同的来自氮、氧和硫的环杂原子，其可以为饱和的或者单不饱和或多不饱和的，并且可被1、2或3个相同或不同的取代基R<sup>13</sup>和/或一个或两个氧代取代基和/或硫代取代基取代，且其中L为C(R<sup>13</sup>)或N，其中m1和m2彼此独立地为数字0、1、2、3、4、5和6之一，但是m1+m2之和为数字1、2、3、4、5或6之一；Y为羰基、硫代羰基或亚甲基；A为直接连接的键、二价残基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-亚烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基和亚苯基-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)-烯基之一，或者是5元或6元饱和或不饱和杂环的二价残基，该杂环可含有一个或两个环氮原子并且可被相同或不同的取代基单取代或二取代，取代基来自(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、氧代基和硫代基，其中在残基亚苯基烷基和亚苯基烯基中，残基R<sup>1</sup>与亚苯基键合；B为二价残基，来自(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-亚烷基、(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)-亚烯基、亚苯基、亚苯基-(C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>)-烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>)-亚烷基苯基和(C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>)-亚烷基苯基-(C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>)烷基，其中(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-亚烷基残基和(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)-亚烯基残基为未取代的或者被一个或多个相同或不同的残基取代，取代基来自(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、(C<sub>2</sub>-C<sub>8</sub>)-烯基、(C<sub>2</sub>-C<sub>8</sub>)-炔基、(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)-环烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)-环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、任选被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、任选被取代的杂芳基和任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；E为四唑基、(R<sup>8</sup>O)<sub>2</sub>P(O)、R<sup>10</sup>OS(O)<sub>2</sub>、R<sup>9</sup>NHS(O)<sub>2</sub>、R<sup>6</sup>CO、R<sup>7</sup>CO、R<sup>10</sup>CO、HCO、R<sup>8</sup>O-CH<sub>2</sub>、R<sup>8</sup>CO-O-CH<sub>2</sub>、R<sup>8a</sup>O-CO-O-CH<sub>2</sub>或(R<sup>8</sup>O)<sub>2</sub>P(O)-O-CH<sub>2</sub>；R为氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、任选被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、任选被取代的杂芳基或任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基，其中所有残基R是彼此独立的且残基R可以相同或不同；R<sup>1</sup>为氢；可任选被氟单取代或多取代的(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)-烷基；(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、任选在芳基残基中被取代的R<sup>21</sup>-((C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基)、任选在芳基残基中被取代的(R<sup>21</sup>-((C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基))-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、残基Het或残基Het-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基，或者是残基X-NH-C(＝NH)-R<sup>20</sup>-、X<sup>1</sup>-NH-R<sup>20</sup>-、R<sup>21</sup>O-R<sup>20</sup>-、R<sup>21</sup>N(R21)-R<sup>20</sup>-、R<sup>21</sup>C(O)-、R<sup>21</sup>O-C(O)-、R<sup>22</sup>N(R<sup>21</sup>)-C(O)-、R<sup>22</sup>C(O)-N(R<sup>21</sup>)-、R<sup>21</sup>O-N＝、氧代基和硫代基之一；X为氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基羰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基羰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)-烷基羰基氧基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基羰基、任选被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基羰基、任选被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳氧基羰基、任选在芳基残基中被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基羰基、氰基、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基，或氨基；X<sup>1</sup>具有X的含义之一，或者是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此独立地具有X的含义之一；R<sup>2</sup>为氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、任选被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基，或(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-环烷基；R<sup>3</sup>为氢；可任选被氟单取代或多取代的(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)-烷基；任选被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、任选被取代的杂芳基、任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-环烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)-二环烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)-二环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)-三环烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)-三环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、(C<sub>2</sub>-C<sub>8</sub>)-烯基、(C<sub>2</sub>-C<sub>8</sub>)-炔基、R<sup>11</sup>NH、CON(CH<sup>3</sup>)R<sup>4</sup>、CONHR<sup>4</sup>、COOR<sup>21</sup>、COOR<sup>15</sup>、CON(CH<sub>3</sub>)R<sup>15</sup>或CONHR<sup>15</sup>；R<sup>4</sup>为氢，或(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)-烷基，其为未取代的或者被相同或不同的残基单取代或多取代，取代基来自羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷氧基、R<sup>5</sup>、任选被取代的(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-环烷基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二-((C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)-烷基)氨基羰基、任选在芳基残基中被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷氧基羰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷氧基羰基、R<sup>6</sup>-CO、R<sup>7</sup>-CO、四唑基和三氟甲基；R<sup>5</sup>为任选被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基，或为任选被取代的单环或二环5元至12元杂环残基，其可以是芳香族的、部分饱和或完全饱和，并且可以含有1、2或3个相同或不同的来自氮、氧和硫的环杂原子；R<sup>6</sup>为天然或非天然氨基酸残基、亚氨基酸残基、任选被N-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基化或N-((C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基化)的氮杂氨基酸残基，其中芳基残基可任选地被取代，或者为二肽、三肽或四肽的残基，或者为其酯或酰胺，其中的官能团可以被保护基团保护，并且其中基团R<sup>6</sup>-CO的酰胺基中氮原子可携带残基R作为取代基；R<sup>7</sup>为5元至10元饱和的单环或多环杂环残基，其经由环氮原子键合，可以含有一个、两个、三个或四个相同或不同的额外的来自氧、氮和硫的环杂原子，并且可任选在碳原子和额外的环氮原子上被取代，其中额外的环氮原子可以携带相同或不同的残基作为取代基，取代基来自氢、R<sup>h</sup>、HCO、R<sup>h</sup>CO、R<sup>h</sup>O-CO、HO-CO-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基和R<sup>h</sup>O-CO-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基，R<sup>h</sup>为(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-环烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、任选被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基或任选在芳基残基中被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基；R<sup>8</sup>为氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)-烷基、任选被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基或任选在芳基残基中被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基，其中残基R<sup>8</sup>是彼此独立的且可以相同或不同；R<sup>8a</sup>独立于R<sup>8</sup>，具有R<sup>8</sup>的含义之一，氢除外；R<sup>9</sup>为氢、氨基羰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)-烷基氨基羰基、(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-环烷基氨基羰基、任选被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基氨基羰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)-烷基、任选被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基或(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-环烷基；R<sup>10</sup>为羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷氧基、任选被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳氧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基羰基氧基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基羰基氧基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基羰基氧基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷氧基羰基氧基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳氧基羰基氧基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基、任选在芳基残基中被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基羰基氧基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基、氨基、单-或二-((C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)-烷基)氨基、或R<sup>8</sup>R<sup>8</sup>N-CO-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷氧基，其中残基R<sup>8</sup>是彼此独立的且可以相同或不同；R<sup>11</sup>为氢、R<sup>12a</sup>、R<sup>12a</sup>-CO、H-CO、R<sup>12a</sup>-O-CO、R<sup>12b</sup>-CO、R<sup>12b</sup>-CS、R<sup>12a</sup>-S(O)<sub>2</sub>或R<sup>12b</sup>-S(O)<sub>2</sub>；R<sup>12a</sup>为(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)-烷基、(C<sub>2</sub>-C<sub>8</sub>)-烯基、(C<sub>2</sub>-C<sub>8</sub>)-炔基、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、任选被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、任选被取代的杂芳基、任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基，或残基R<sup>15</sup>；R<sup>12b</sup>为氨基、二-((C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)-烷基)氨基或R<sup>12a</sup>-NH；R<sup>13</sup>为氢；可任选被氟单取代或多取代的(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；任选被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-环烷基或(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)-环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；R<sup>15</sup>为R<sup>16</sup>-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基或者为R<sup>16</sup>；R<sup>16</sup>为6元至24元二环或三环残基，其为饱和的或部分不饱和的，还可含有一个、两个、三个或四个相同或不同的来自氮、氧和硫的环杂原子，且还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，取代基来自(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基和氧代基；R<sup>20</sup>为直接连接的键或二价(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-亚烷基残基；R<sup>21</sup>为氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、任选被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、残基Het或残基Het-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基，其中的烷基残基可以被氟单取代或多取代，且当残基R<sup>21</sup>出现一次以上时，它们是彼此独立的且可以相同或不同；R<sup>22</sup>为R<sup>21</sup>-、R<sup>21</sup>O-、R<sup>21</sup>N(R<sup>21</sup>)-、R<sup>21</sup>C(O)-、R<sup>21</sup>O-C(O)-、R<sup>21</sup>N(R<sup>21</sup>)-C(O)-、R<sup>21</sup>N(R<sup>21</sup>)-C(＝N(R<sup>21</sup>))-或R<sup>21</sup>C(O)-N(R<sup>21</sup>)-；R<sup>30</sup>为残基R<sup>32</sup>(R)N-CO-N(R)-R<sup>31</sup>、R<sup>32</sup>(R)N-CS-N(R)-R<sup>31</sup>、R<sup>32</sup>(R)N-S(O)<sub>n</sub>-N(R)-R<sup>31</sup>、R<sup>32</sup>-CO-N(R)-R<sup>31</sup>、R<sup>32</sup>-CS-N(R)-R<sup>31</sup>、R<sup>32</sup>-S(O)<sub>n</sub>-N(R)-R<sup>31</sup>、R<sup>32</sup>(R)N-CO-R<sup>31</sup>、R<sup>32</sup>(R)N-CS-R<sup>31</sup>、R<sup>32</sup>(R)N-S(O)<sub>n</sub>-R<sup>31</sup>、R<sup>32</sup>-CO-R<sup>31</sup>、R<sup>32</sup>-CS-R<sup>31</sup>、R<sup>32</sup>-S(O)<sub>n</sub>-R<sup>31</sup>或R<sup>12a</sup>-O-CO-N(R)-R<sup>31</sup>之一；R<sup>31</sup>为二价残基-R<sup>33</sup>-R<sup>34</sup>-R<sup>35</sup>-R<sup>36</sup>-，其中R<sup>36</sup>与式I中的咪唑烷环氮原子键合；R<sup>32</sup>为氢；可任选被1至8个氟原子取代的(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基；(C<sub>2</sub>-C<sub>8</sub>)-烯基、(C<sub>2</sub>-C<sub>8</sub>)-炔基、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-环烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)-二环烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)-二环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)-三环烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)-三环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、任选被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基、任选在芳基残基中被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基、任选被取代的杂芳基或任选在杂芳基残基中被取代的杂芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基；R<sup>33</sup>为直接连接的键或二价(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-亚烷基残基；R<sup>34</sup>为二价残基，来自(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-亚烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>12</sub>)-亚环烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)-亚二环烷基、(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)-亚三环烷基、任选被取代的(C<sub>6</sub>-C<sub>14</sub>)-亚芳基和任选被取代的亚杂芳基；R<sup>35</sup>为直接连接的键或二价(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-亚烷基残基；R<sup>36</sup>为直接连接的键、基团-CO-或基团-S(O)<sub>n</sub>-；Het为单环或多环的4元至14元芳香族或非芳香族环的残基，其含有1、2、3或4个相同或不同的来自氮、氧和硫的环杂原子，并且可任选被一个或多个相同或不同的取代基取代；e和h彼此独立地为0或1；n为1或2，其中当它们出现一次以上时，各个数字n是彼此独立的且可以相同或不同。
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