| 主权项 |
1.一种包含式(Ⅰ)之化合物或其盐或溶媒合物之NKT 细胞活化用组合物 (上式中) R1为H或OH, X为7~27之任何整数, R2为选自下记(a)~(e)之取代基(于此,Y为5~17之任何整 数),而 (a)-CH2(CH2)YCH3; (b)-CH(OH)(CH2)YCH3 (c)-CH(OH)(CH2)YCH(CH3)2 (d)-CH=CH(CH2)YCH3 (e)-CH(OH)(CH2)YCH(CH3)CH2CH3 R3及R6为H, R4为OH或选自下记(A)~(D)之取代基: R5为OH或选自下记(E)~(F)基之取代基: R7及R8分别表示H或OH中任一者,但R7及R8两者不表示 相同之基, R9为H、CH3.CH2OH或选自下列之(A')~(D')基之取代基:2. 一种治疗全身性红斑性狼疮、全身性硬皮症、溃 疡性大肠炎、多发性硬化症、脑脊髓炎、I型糖尿 病、慢性风湿性关节炎、修格连氏症候群(Sjogren's Syndrome)、原发性胆汁性肝硬化、特发性血小板减 少性紫斑病、自体免疫性溶血性贫血、重症肌无 力症、交感性眼炎、古德帕斯氏症候群(Goodpasture 's Syndrome)、恶性贫血或桥本病之医药组合物,其系 包含式(Ⅰ)化合物或其盐或溶媒合物作为有效成 分 (上式中,R1~R9及X如申请专利范围第1项所定义)。3. 根据申请专利范围第2项之医药组合物,其中自体 免疫疾病为全身性红斑性狼疮或全身性硬皮症。4 .根据申请专利范围第2项之医药组合物,其中自体 免疫疾病为溃疡性大肠炎。5.根据申请专利范围 第2项之医药组合物,其中自体免疫疾病为脑脊髓 炎或多发性硬化症。6.根据申请专利范围第2项之 医药组合物,其中自体免疫疾病为I型糖尿病。7.一 种妊娠中止用医药组合物,其系含式(Ⅰ)化合物或 其盐或溶媒合物为有效成分, (上式中,R1-R9及X系如申请专利范围第1项所定义)。 8.根据申请专利范围第1~7项中任一项之组合物,其 中式(Ⅰ)化合物中,X表21~25之整数,R2表取代基(b)(式 中Y为11~15)。9.根据申请专利范围第1~7项中任一项 之组合物,其中式(Ⅰ)化合物中,X表9~13之整数,R2表 取代基(a)(式中,Y为11~15)。10.根据申请专利范围第1 ~7项中任一项之组合物,其中式(Ⅰ)化合物为(2S,3S,4 R)-1-(-D-喃半乳糖氧基)-2-廿六醯胺基-3,4-十八 烷二醇。11.一种人类NKT细胞之活化法,其包括于呈 现式(Ⅰ)化合物或其盐或溶媒合物之人类抗原呈 现细胞之存在下活体外培养含人类NKT细胞之单核 细胞部分, (上式中,R1~R9及X系如申请专利范围第1项所定义)。 12.根据申请专利范围第11项之活化法,其中式(Ⅰ) 化合物中,R3及R6表H,R4表OH或(A)~(D)基之任何取代基, R5表OH或(E)基或(F)基之取代基,R7及R8分别表H或OH之 任一者(但R7及R8两者不表同一之基),R9表CH2OH、CH3.H 或(A')~(D')基之任何之取代基。13.根据申请专利范 围第11项之活化法,其中式(Ⅰ)化合物中,X为21~25之 整数,R2表取代基(b)(式中,Y为11~15)。14.根据申请专 利范围第11项之活化法,其中式(Ⅰ)化合物中,X为9~ 13之整数,R2表取代基(a)(式中,Y为11~15)。15.根据申 请专利范围第11项之活化法,其中式(Ⅰ)化合物为(2 S,3S,4R)-1-(-D-喃半乳糖氧基)-2-廿六醯胺基-3,4- 十八烷二醇。16.根据申请专利范围第11项之活化 法,其中呈现式(Ⅰ)之化合物或其盐或溶媒和物之 人类抗原呈现细胞系藉由在式(Ⅰ)之化合物或其 盐或溶媒和物、GM-CSF及TL-4存在下,培养含人类NKT 细胞之单核细胞部分所调制之细胞。17.根据申请 专利范围第11项或16项之活化法,其中含人类NKT细 胞之单核细胞部分为衍生自人类末梢血者。18.根 据申请专利范围第11项之活化法,其系包含在呈现 式(Ⅰ)之化合物或其盐或溶媒和物之人类抗原呈 现细胞及IL-2存在下,培养含人类NKT细胞之单核细 胞部分。图式简单说明: 图1为显示KRN7000之NKT细胞之肿瘤细胞障碍活性增 强作用之图。E/T比表效应细胞数(脾脏细胞数)/标 的细胞数(YAC-1细胞数)之比。 图2显示KRN7000于脾脏之NKT细胞增加作用。 A:显示脾脏淋巴球部分之FACS解析之结果。横轴表 FITC标记抗TCR单株抗体之萤光强度,纵轴表 Cychrome标记抗NK1.1单株抗体之萤光强度。 B:显示脾脏淋巴球部分之FACS解析之结果。纵轴表 细胞数(相对细胞数)、横轴表PE标记V14单株抗体 之萤光强度。白之部分表以无标记V14单株抗体 前处理后,以PE标记V14单株抗体进行染色时之萤 光强度。阴影部分表投予媒剂或KRN7000后,PE标记V 14单株抗体对于V14+细胞之萤光强度之分布。 C:表示脾脏淋巴球部分之细胞数及脾脏淋巴球部 分中之T细胞数、NK细胞数及V14+NKT细胞数由投予 KRN7000之变动。●:V14+NKT细胞,○:全细胞,:T细 胞,:NK细胞。 图3显示投予KRN7000之情形,经时性地观察MRL 1pr/1pr 小鼠之淋巴肿胀之进展之结果。将各淋巴节依其 大小,记点为-(0)、+(1)、++(2)、+++(3)之4阶段,各小鼠 之左右之腋下(A)或鼠径部淋巴节(B)之记点之合计 作为淋巴肿胀指数表示。 图4表示投予KRN7000之情形,MRL 1pr/1pr小鼠之生存率 。 图5显示KRN7000对4%DSS诱发小鼠大肠炎之抑制作用。 试验期间中,继续投予4%DSS作为饮用水。 A:表小鼠各群之体重之变动。B:表小鼠各群之生存 率。 图6显示KRN7000于C57BL/6小鼠藉由髓磷脂寡稀突起胶 细胞蛋白质(MOG)等诱导之实验性自体免疫性脑 脊髓炎(EAE)之效果。A:投予媒剂群,B:投予KRN7000(20 微克/公斤)之群。将EAE之症状记点如下;临床记点, 0:正常,1:尾麻痹,2:正向反射不全,3:后肢麻痹,4:前 后肢麻痹,5:死亡。 图7显示KRN7000于NOD小鼠对自然发病糖尿病之效果 。 图8显示藉由KRN7000之促进V24+NKT细胞增殖作用。 末梢血单核细胞作为应空细胞进行自身混合淋巴 球反应后,回收CD4-CD8-细胞,藉由标记之抗体将表型 特定化。虚线表以对照抗体(小鼠IgG或大鼠IgM)深 色时之萤光强度之分布,实线表以抗CD3.CD4.CD8.V24 .V11抗体(以上,Immunotech公司),抗NKRP1A(Becton dickinson公司)染色时之萤光强度之分布。 图9显示藉由KRN7000之促进V24+NKT细胞增殖作用。 抗原呈现细胞以KRN7000处理之情形,确认V24+NKT细 胞之增殖为抗原呈现细胞数依赖性。 图10显示于本发明使用之-糖基神经醯胺化合物 之代表例(KRN7000)之合成反应途径之概略。反应途 径中,pyr表啶、BrPPh3(CH2)12CH3表溴化十三烷基三 苯基鏻、n-BuLi表正丁基锂、MsCl表甲磺醯氯、BnBr 表基溴、1-PrOH表丙醇。 图11显示继续图10之合成途径之概略。反应途径中 ,WSC-HCl为卜乙基-3-(3'-二甲胺丙基)碳化二亚胺、盐 酸盐,MS4A为分子筛4A,Hex4NBr为溴化四己基铵。 图12表示实施例1~3之化合物之化学式。 |
