作为Xa因子抑制剂的羟苯甲酰胺衍生物

摘要

本发明涉及式I的化合物，R⁰－Q－X－Q′－W－U－V－G－M(I)，其中R⁰、Q、X、Q′、W、U、V、G和M具有权利要求中所述的含义。式I的化合物是有价值的药理学活性化合物。它们表现出强抗血栓形成作用，适于例如治疗和预防心血管疾病如血栓栓塞性疾病或再狭窄。它们是凝血酶Xa因子(FXa)和/或VIIa因子(FVIIa)的可逆性抑制剂，且一般可以用于存在Xa因子和/或VIIa因子不良活性的疾病或用于治愈或预防意图抑制Xa因子和/或VIIa因子的疾病。本发明还涉及式I化合物的制备方法，它们的用途，特别是作为药品中活性成分的用途，以及包含它们的药剂。

主权项

1.式I的化合物，R0-Q-X-Q′-W-U-V-G-M (I)其中R0为1.单环或双环5至14元芳基，其中芳基未被取代或彼此独立地被R2单-、双-或三取代，或2.单环或双环5至14元杂芳基，所述基团含有0、1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中杂芳基未被取代或彼此独立地被R2单-、双-或三取代，R2为卤素、-NO2、-CN、-C(O)-NH2、-OH、-NH2、-NH-C(O)、-NH-C(O)-(C1-C8)-烷基、-NH-C(O)-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷基，其中每种情况下烷基未被取代或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基单-、双-或三取代，或-(C1-C8)-烷氧基，其中烷氧基未被取代或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基单-、双-或三取代，Q和Q′彼此独立地相同或不同，并且为直接的键、其中的r和s彼此独立地为整数0、1、2或3的-(CH2)r-O-(CH2)s-、-C(O)-、-O-、-NR10、-C(O)-NR10-、NR10-C(O)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NR10-SO2-、-SO2-NR10-、其中的亚烷基未被取代或彼此独立地被卤素、NH2或-OH单-、双-或三取代的-(C1-C6)-亚烷基，或者其中的环亚烷基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单-、双-或三取代的-(C3-C6)-环亚烷基；X为直接的键、3至7元杂芳基、其中的亚烷基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单-、双-或三取代的-(C1-C6)-亚烷基，或者其中的环亚烷基未被取代或彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单-、双-或三取代的-(C3-C6)-环亚烷基；条件是当Q或Q′为-(C1-C6)-亚烷基时，X为-O-、-S-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-、-S(O)-、-SO2-、-NR10-SO2-或-SO2-NR10-；附带条件是如果X为直接的键，则片段-Q-X-Q′-不为O-O、O-S、S-O、S-S、SO2-SO2、SO-SO、SO-SO2、SO2-SO、SO2-S、S-SO2、SO-S、S-SO；附带条件是如果X为氧原子或硫原子，则Q和Q′不为氧原子或硫原子；进一步的附带条件是如果X为S(O)或SO2，则Q和Q′不为氧原子或硫原子；W为1.5至14元芳基，其中芳基未被取代或彼此独立地被R1单-、双-或三取代，2.5至14元杂芳基，其中杂芳基未被取代或彼此独立地被R1 单-、双-或三取代，3.4至15元单环或多环基团，其中该单环或多环基团未被取代或彼此独立地被R1单-、双-或三取代，或4.4至15元单环或多环基团，所述基团含有1、2、3或4个杂原子如氮、硫或氧，其中该单环或多环基团未被取代或彼此独立地被R1单-、双-或三取代，条件是如果W为6元芳基或杂芳基，则Q′和U相对于彼此不处在邻位；R1为1.卤素，2.-NO2，3.-CN，4.-NR4R5，其中R4和R5如以下定义，5.-O-(C1-C8)-烷基、其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、双-或三取代，6.-OH，7.-SO2-NH2，8.(C1-C8)-烷氧基-，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、双-或三取代，9.(C6-C14)-芳基，其中芳基未被取代或彼此独立地被R13单-、双-或三取代，10.(C1-C8)-烷基-，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、双-或三取代，11.羟基羰基-(C1-C8)-烷基脲基-，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、双-或三取代，12.(C1-C8)-烷氧基羰基-(C1-C8)-烷基脲基-，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、双-或三取代，13.(C1-C8)-烷基磺酰基-，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13 单-、双-或三取代，14.-NH-C(O)，15.-NH-C(O)-(C1-C8)-烷基，16.-NH-C(O)-(C1-C8)-烷基，17.-C(O)-NR4R5，其中R4和R5由以下定义，18.-COOH，19.-C(O)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13 单-、双-或三取代，20.-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、双-或三取代，21.-C(O)-NR11R12，22.-C(NH)-NH2，23.-NH-C(O)-NH2，24.-S-(C1-C8)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、双-或三取代，25.-(C1-C8)-烷硫基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、双-或三取代，或26.R11R12N-，或者与相邻环碳原子结合的两个R1残基和它们所结合的碳原子一起形成与W稠合的二氧戊环或芳环，其中由这两个R1残基形成的环未被取代或彼此独立地被R13单-、双-或三取代，R11和R12与它们所结合的氮原子一起形成饱和或不饱和5至6元单环杂环，该环除了携带R11和R12的氮原子以外还可以包含一个或两个相同或不同的选自氧、硫和氮的环杂原子，且其中一个或两个环碳原子可以被氧取代以形成-C(O)-残基，R13为卤素、-NO2、-CN、-OH、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧基、-CF3、-C(O)-NH2、-NH2或残基V-G-M，其中V、G和M如以下定义，R10为氢原子或-(C1-C4)-烷基，U和G彼此独立地相同或不同，且为直接的键、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)-S-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-或-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-，n和m彼此独立地相同或不同，且为整数0、1、2、3、4、5或6，其中由-(CH2)m-或-(CH2)n-形成的亚烷基未被取代或彼此独立地被以下基团单-、双-或三取代：-(C1-C4)-烷基；-C(O)-OH、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-C(O)-NR4R5、-SO2、-NR4R5或-(C1-C8)-烷基磺酰基，R4和R5彼此独立地相同或不同，且为氢原子、其中的烷基未被取代或彼此独立地被R13单-、双-或三取代的-(C1-C8)-烷基、其中的烷基和芳基彼此独立地未被取代或被R13单-、双-或三取代的-(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、其中的芳基未被取代或彼此独立地被R13单-、双-或三取代的-(C6-C14)-芳基-、其中的杂芳基未被取代或彼此独立地被R13单-、双-或三取代的-(C6-C14)-杂芳基，或者其中的烷基和杂芳基彼此独立地未被取代或被R13单-、双-或三取代的-(C6-C14)-杂芳基-(C1-C4)-烷基-，或者R4和R5与它们所结合的氮原子一起形成饱和的5至7元单环杂环，该环除了携带R4和R5的氮原子以外还可以包含一个或两个相同或不同的选自氧、硫和氮的环杂原子；其中该杂环未被取代或彼此独立地被R13单-、双-或三取代，V为1.直接的键，2.-(C1-C6)-亚烷基，所述基团为支链或非支链，且未被取代或彼此独立地被以下基团单-、双-或三取代：卤素、＝O、-CN、-OH、-NR4R5、-C(O)-OH、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-SO2-NR4R5、-C(O)-NR4R5或-(C1-C8)-烷基磺酰基，3.3至7元环基团，所述基团包含多至1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中该环基团未被取代或彼此独立地被R14单-、双-或三取代，4.6至14元芳基，其中芳基未被取代或彼此独立地被R14单-、双-或三取代，或5.杂芳基、其中该杂芳基未被取代或彼此独立地被R14单-、双-或三取代，R14为R1、卤素、-OH、-NR4R5、＝O、-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-C(O)-OH、-CN、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-C(O)-NR4R5、-(C1-C8)-烷基磺酰基、-O-杂芳基、-NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-NR10-C(O)-NH-[(C1-C8)-烷基]2、-SO2-NR4R5、-SR4或-SO2，其中R4、R5和R10如以上定义，和M为1.氢原子，2.-(C1-C8)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被R14单-、双-或三取代，3.-C(O)-NR4R5，4.-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被取代或彼此独立地被R14单-、双-或三取代，5.-(C6-C14)-杂芳基，其中杂芳基未被取代或彼此独立地被R14 单-、双-或三取代，6.3至7元环基团，其中该环基团未被取代或彼此独立地被R14 单-、双-或三取代，或7.3至7元环基团，所述基团含有多至1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中该环基团未被取代或彼此独立地被R14单-、双-或三取代，其中R14由以上定义，8.-NH-CH(NA1)(NA2)，其中A1和A2彼此独立地相同或不同，且为氢原子或-(C1-C8)-烷基，或者A1和A2与它们各自所结合的氮原子一起形成饱和5或6元单环杂环，该环是饱和或芳族的，或者9.-CH(NA1)(NA2)，其中A1和A2彼此独立地相同或不同，且为氢原子或-(C1-C8)-烷基，或者A2与其所结合的氮原子一起形成饱和5或6元单环杂环，该环包含2个氮原子且为饱和或芳族的，所述化合物以它所有的立体异构体形式及其任何比率的混合物，多晶型物形式及其任何比率的混合物，和它的生理耐受盐存在。