1,3－二－(被取代的苯基)－2－丙烯－1－酮及其治疗VCAM－1介导的疾病的用途

摘要

本发明公开了某些抑制VCAM－1的表达的1，3－二－(被取代的苯基)－2－丙烯－1－酮类化合物，包括式(I)的化合物，并且因此可以用来治疗患有VCAM－1介导的疾病的患者。由VCAM－1介导的炎性疾病的实例包括，但不限于关节炎、哮喘、皮炎、牛皮癣、胆囊纤维变性、移植后末期和慢性实体器官排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、自身免疫性糖尿病、糖尿病性视网膜病、鼻炎、缺血性再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾小球肾炎、格雷夫斯氏病、胃肠道变应性、结膜炎、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心绞痛和小动脉疾病。

主权项

1.式(I)化合物或其药学可接受盐：其中：i)  波浪线表示该化合物可以是E或Z异构体的形式；ii) R²²和R²³独立地是氢或(C₁-C₄)烷基；iii)R^2α、R^3α、R^4α、R^5α、R^6α、R^2β、R^3β、R^4β、R^5β和R^6β独立地是氢、烷基、碳环、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、烷硫基、烷基氨基、氨基烷基、卤代烷硫基、酰基、卤代烷基、芳氧基、酰氨基、酰基氨基、氨基、二烷基氨基、氨基二烷基、三氟烷氧基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基羰基、链烯基、链炔基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、磺酸、磺酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、亚磺酸、次磺酸、硫酰胺、磺酰胺、亚砜、亚磺酸金属盐、磷酸盐、膦酸酯、膦酸金属盐、次膦酸盐(酯)、糖醇、碳水化物、氨基酸、OC(R¹)₂CO₂H、SC(R¹)₂CO₂H、NHCHR¹CO₂H、CO-R²、CO₂R¹、聚氧化烯、多羟基烷基、烷氧基氨基、烷基羰基烷基、低级烷基S(O)-低级烷基、低级烷基-S(O)₂-低级烷基；羟基烷基、芳烷氧基、杂芳基低级烷氧基、杂环低级烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳烷基低级硫代烷基、杂芳烷基低级硫代烷基、杂环烷基低级硫代烷基、杂芳基低级烷基、杂环低级烷基、杂芳硫基低级烷基、芳硫基低级烷基、杂环硫基低级烷基、杂芳基氨基低级烷基、杂环氨基低级烷基、芳基亚磺酰基低级烷基、芳基磺酰基低级烷基，它们中   的任意者可以选择性地被对该分子的生物性质没有不利影响的部   分取代；-C(O)(CH₂)₂CO₂M⁺、-SO₃M⁺，或   -低级烷基-O-R，其中R是PO₂(OH)^-m⁺，PO₃(OH)^-M或-SO₃M⁺，其中   M⁺是药学可接受阳离子；-低级烷基羰基-低级烷基；羧基低级烷   基；   -低级烷基氨基-低级烷基；N，N-二-取代的氨基低级烷基-，其中   所述的取代基各自独立地表示低级烷基；iv)R¹是H、低级烷基、被选择性取代的碳环、芳基、杂芳基、杂环、   烷基芳基、烷基杂芳基、烷基杂芳基或烷基杂环；v) R²是被选择性取代的烷基、链烯基、链炔基、芳基、碳环、杂芳   基、杂环、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基杂芳基或烷基杂环；vi)或者，R²²和R^6α或R²³和R^6α可以连接在一起形成桥连的碳环、芳   基、杂环或杂芳基；vii)R^2α和R^3α、R^3α和R^4α、R^4α和R^5α、R^5α和R^6α、R^2β和R^3β、R^3β和R^4β、R^4β和R^5β或R^5β和R^6β可以独立地连接形成选自下面的桥连化合物：被选择性取代的碳环、被选择性取代的环烯基、被选择性取代的环烷基羰基、被选择性取代的环烯基羰基；被选择性取代的芳基、被选择性取代的杂环或被选择性取代的杂芳基，或亚烷基二氧基或其中该环可以包含羰基、环状酯、酰胺、氨、磺酸盐(酯)，或膦酸盐(酯)；viii)R^2α、R^3α、R^4α、R^5αR^6α、R^2β、R^3β、R^4β、R^5β或R^6β的至少一个是，或者R^2α和R^3α、R^3α和R^4α、R^4α和R^5α、R^5α和R^6α、R^2β和 R^3β、R^3β和 R^4β、R^4β和R^5β或R^5β和R^6β连接在一起是，芳基、杂环或杂芳基；和ix) R^2α、R^3α、R^4α、R^5α或R^6α的至少一个，和R^2β、R^3β、R^4β、R^5β或R^6β的至少一个是非氢的取代基。