作为基质金属蛋白酶抑制剂的取代的4－二芳基丁酸或5－二芳基戊酸及其衍生物

摘要

本发明涉及基质金属蛋白酶抑制剂、含该抑制剂的药物组合物及其治疗许多种生理病症的用途。本发明化合物的通式为(T)_xA-B-D-E-G，其中A与B为芳基或杂芳基环；各T为取代基；x为0、1或2；D基团为下式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)；E代表二或三碳链，其中带有一至三个各自独立或可参与形成环的取代基，其可能的结构示于说明书及权利要求中；G代表-PO₃H₂、-M、下式(f)、(g)或(h)，其中M代表-CO₂H、-CON(R¹¹)₂或-CO₂R¹²；且R¹³代表19种非环状天然氨基酸的任何侧链，并包括其药学上可接受的盐类。∴∴

主权项

1.一种具有基质金属蛋白酶抵制活性的下式化合物及其可药用的盐类：(T)_x-A-B-D-E-G其中(a)(T)_xA代表：各T代表独立选自下列的取代基：^*卤素-F、-C1、-Br及-I；^*具有1至10个碳的烷基；^*具有1至10个碳的卤代烷基；^*具有2至10个碳的链烯基；^*具有2至10个碳的炔基；^*-(CH₂)_pQ，其中p为0或1至4的整数，及^*-链烯基-Q，其中该链烯基包含2至4个碳；且Q选自：具有6至10个碳的芳基，含有4至9个碳及至少-个N、O或S杂原子的杂芳基、-CN，-CHO，-NO₂，-CO₂R²，-OCOR²，-SOR³，-SO₂R³，-CON(R²)₂，-SO₂N(R²)₂，-C(O)R²，-N(R²)₂，-N(R²)COR²，-N(R²)CO₂R³，-N(R²)CON(R²)₂，-CHN₄，-OR⁴，与-SR⁴；其中R²代表H或具有1至6个碳的烷基；R³代表具有1至4个碳的烷基；R⁴代表：H；具有1至12个碳的烷基；但其限制条件为连接Q或属于Q的一部分的不饱和部分与Q中任何N、O或S间隔至少一个碳原子；且x为0、1或2；(b)B代表：(c)D代表：(d)E代表带有m个R⁶取代基的具有n个碳原子的链，其中该R⁶基团为独立的取代基，或构成螺环或非螺环，其中：a)两个R⁶基团结合，与两个R⁶基团所连接的链原子及任何穿插的链原子共同形成3至7员环；或b)一个R⁶基团与此R⁶基团所在的链结合，并与R⁶基团所连接的链原子及任何穿插的链原子共同形成3至7员环；且其中n为2或3；m为1至3的整数；R⁶基团的碳总数为至少2个；各R⁶基团独立选自下列：^*具有1至10个碳的烷基，但其限制条件为若A单元为苯基且B单元为亚苯基，则x为1或2，但若烷基位于D单元的β碳位置时，则该烷基含4-10个碳原子；^*具有6至10个碳的芳基，但其限制条件为若A单元为苯基，B单元为亚苯基，所述芳基为苯基，n为2，且m为1或2时，则x为1或2；^*包含4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基，除了若A单元是苯基，所述的B单元是亚苯基，n是2，而m是1；^*芳基烷基，其中芳基部分含有6至10个碳且烷基部分含有1至8个碳；^*杂芳基-烷基，其中杂芳基部分含有4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子，且烷基部分含有1至8个碳；^*具有2至10个碳的链烯基；^*芳基-链烯基，其中芳基部分含有6至10个碳且链烯基部分含有2至5个碳；^*杂芳基-链烯基，其中杂芳基部分含有4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子且链烯基部分含有2至5个碳；^*具有2至10个碳的炔基；^*芳基-炔基，其中芳基部分含有6至10个碳且炔基部分含有2至5个碳；^*杂芳基-炔基，其中杂芳基部分包含4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子且炔基部分含有2至5个碳；^*-(CH₂)_tR⁷，其中t为0或1至5的整数，且R⁷选自：及相应的杂芳基部分，其中含芳基的R⁷基团中的芳基部分包含4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子：其中Y代表O或S；R¹、R²与R³如上述定义；及u为0、1或2；但其限制条件为当R⁷为或所述A单元为苯基，所述B单元为亚苯基，m为1，n为2且t为0时；则x为1或2；^*-(CH₂)_vZR⁸，其中Z代表-S-，或-O-；R⁸选自下列：具有1至12个碳的烷基；具有6至10个碳的芳基；含有4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基；芳基烷基，其中芳基部分包含6至12个碳，且烷基部分包含1至4个碳；杂芳基-烷基，其中芳基部分包含4至9个碳及至少一个N、O或S的杂原子，且烷基部分包含1至4个碳；-C(O)R⁹，其中R⁹代表具有2至6个碳的烷基，具有6至10个碳的芳基，包含4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基，或芳基烷基，其中芳基部分包含6至1O个碳或为包含4至9个碳及至少一个N、O或S杂原子的杂芳基，且烷基部分包含1至4个碳；而v是0或1-4的整数，条件是若所述A单元是苯基，所述B单元是亚苯基，m是1，而n是2时，则在R⁸是芳基或杂芳基时，v是1-4的整数；和其限制条件为：-当R⁸为-C(O)R⁹时，Z为S或O；-当Z为O时，R⁸亦可为-(C_qH_2qO)_rR⁵，其中q、r与R⁵如上述定义；且-当所述A单元为苯基，所述B单元为亚苯基，m为1，n为2，且v为0时，x为1或2；及^*-(CH₂)_wSiR¹⁰₃，其中w为1至3的整数；且R¹⁰代表1至2个碳的烷基；和其限制条件为任何T或R⁶基团的芳基或杂芳基部分可任选带有至多2个选自下列的取代基：-(CH₂)_yC(R¹¹)(R¹²)OH，-(CH₂)_yOR¹¹，-(CH₂)_ySR¹¹，-(CH₂)_yS(O)R¹¹，-(CH₂)_yS(O)₂R¹¹，-(CH₂)_ySO₂N(R¹¹)₂，-(CH₂)_yN(R¹¹)₂，-(CH₂)_yN(R¹¹)COR¹²，-OC(R¹¹)₂O-，其中两个氧原子连接于芳环；-(CH₂)_yCOR¹¹，-(CH₂)_yCON(R¹¹)₂，-(CH₂)_yCO₂R¹¹，-(CH₂)_yOCOR¹¹，-卤素，-CHO，-CF₃，-NO₂，-CN及-R¹²，其中y为0至4；R¹¹代表H或具有1至4个碳的烷基；且R¹²代表具有1至4个碳的烷基；及(e)G代表-CO₂H。