含杂环侧链的N－取代的金属蛋白酶抑制剂

摘要

本发明公开了作为金属蛋白酶抑制剂的化合物，它可有效治疗以这些酶活性过量为特征的病况。具体地说，化合物具有式(I)结构，其中R¹、R²、R³、n、A、E、X、G、G′、M和Z具有说明书和权利要求书中描述的意义，以及式I的光学异构体、非对映体和对映体，及其药物学上可接受的盐、生物可水解的酰胺、酯、酰亚胺。本发明还描述了含有这些化合物的药物组合物，用该化合物或药物组合物治疗或预防与金属蛋白酶有关的疾病的方法。

主权项

1.一种化合物，其特征在于，该化合物具有式(I)的结构：其中：(A)R¹选自-0H和-NHOH；(B)R²选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基和杂芳烷基；或R²可以与A如(D)中所述连接；(C)R³选自烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基和杂芳烷基；(D)A是具有3-8个环上原子，其中1-3个是杂原子的取代或未取代的单环杂环；或A与R²结合，合起来形成具有3-8个环上原子，其中1-3个是杂原子的取代或未取代的单环杂环烷基；(E)n是0-4；(F)E选自共价键、C₁-C₄烷基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、C(＝O)N(R⁴)-、-SO₂-或-C(＝S)N(R⁴)-，其中R⁴选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或R⁴和X如(G)(2)所述合起来形成环；(G)(1)X选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基和杂环烷基；或(2)X和R⁴合起来形成具有3-8个环上原子，其中1-3个是杂原子的取代或未取代的单环杂环烷基；(H)G选自-S-、-O-、-N(R⁵)-、-C(R⁵)＝C(R^5′)-、-N＝C(R⁵)-和-N＝N-，其中R⁵和R^5′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；(I)G′选自-S-、-O-、-N(R⁶)-、-C(R⁶)＝C(R^6′)-、-N＝C(R⁶)-和-N＝N-，其中R⁶和R^6′分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；(J)M选自-CH-和-N-；和(K)Z是-(CR⁷R⁷)_a-L-R⁸，其中：(1)a是0-4；(2)各R⁷和R⁷分别选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、羟基和烷氧基；(3)L选自共价键、-O-、-SO_b-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(R⁹)-、-N(R⁹)-和-N(R⁹)C(＝O)-；其中b是0-2，R⁹选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤代烷基；或R⁷和R⁹和它们所键合的原子合起来形成含有5-8个环上原子，其中1-3个是杂原子的可任选取代的杂环；和(4)R⁸选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤素、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或R⁸和R⁹和它们所键合的原子合起来形成含有5-8个原子的杂环，其中1-3个是杂原子的可任选取代的杂环；或式(I)的光学异构体、非对映体或对映体，或其药学上可接受的盐、可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。