三环蛋白激酶抑制剂

摘要

本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中A″、Z、X和n如本发明中定义，它们可用作抗肿瘤剂，而且可用于治疗多囊肿肾病。

主权项

1.一种式(I)化合物其中：Z是-NH-、-O-、-S(O)_a-或-NR-； R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的羰烷基； X是3-7个碳原子的环烷基，其可以任选用一个或多个1-6个碳原 子的烷基取代；或 X是吡啶基、嘧啶基或芳环；其中所述吡啶基、嘧啶基或芳环可以 任选被独立选自以下基团的取代基单、二或三取代：卤素、氧代、硫 代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、 叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲 基、2-7个碳原子的烷酰基氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳 原子的烷基硫代、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子 的羰烷氧基、2-7个碳原子的羰烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯 甲酰基、苯甲基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的 二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8 个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的 羧基烷基、3-8个碳原子的羰烷氧基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、 2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基 烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二 烷基氨基烷氧基、巯基、甲硫基，以及苯甲酰基氨基；或 X是8-12个原子的双环芳基或双环杂芳环体系，其中所述双环杂 芳环包含1-4个独立选自N、O和S的杂原子；其中所述双环芳基或双 环杂芳环可以任选被独立选自以下基团的取代基单、二、三或四取代： 卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6 个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个 碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰基氧甲基、1-6个碳原子的 烷氧基、1-6个碳原子的烷基硫代、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧 基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、 苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨 基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、1-6个碳 原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰 基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的羰烷氧基烷基、1-5 个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原 子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3- 10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲硫基和苯甲酰基氨 基；或 X是基团E是吡啶基、嘧啶基或芳环；其中吡啶基、嘧啶基或芳环可以任选 被选自以下基团的取代基单、二或三取代：卤素、氧代、硫代、1-6 个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、 1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7 个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷 基硫代、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷 氧基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰 基、苯甲基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷 基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个 碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧 基烷基、3-8个碳原子的羰烷氧基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9 个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、 2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨 基烷氧基、巯基、甲硫基和苯甲酰基氨基； T取代在E的一个碳原子上，并且T是： -NH(CH₂)_m-，-O(CH₂)_m-，-S(O)_a-(CH₂)_m-，-NR(CH₂)_m-，-(CH₂)_m--(CH₂)_mNH-，-(CH₂)_mO-，-(CH₂)_mS(O)_a-，或-(CH₂)_mNR-； L是芳环；它可以任选被选自以下基团的取代基单、二或三取代： 卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔 基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧 基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6 个碳原子的烷基硫代、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳 原子的羰基烷氧基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯 氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个 碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、1-6个碳原子的烷酰基 氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7 个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的羰烷氧基烷基、1-5个碳原子的 氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N -二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原 子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲硫基或苯甲酰基氨基；或 L是5元或6元杂芳环，其中所述杂芳环包含1-3个独立地选自 N、O和S的杂原子；其中所述杂芳环可以任选被选自以下基团的取代 基单或二取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原 子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤 代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、 1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷基硫代、羟基、三氟甲基、 氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、2-7个碳原子的羰基 烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、1-6 个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲 基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、 3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子 的羰烷氧基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基 氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的 N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、 甲硫基和苯甲酰基氨基； A″是选自以下基团的部分：和G₁、G₂、G₃和G₄独立地选自氢和1-6个碳原子的烷基； R₁是-H、R₁₁-CH₂-、R₁₂、或R₁₁是-H、1-5个碳原子的烷基、芳基或R₁₃-(C(R₆)₂)_k-； R₁₃是R₇-，R₇-(C(R₆)₂)_p-M-，或Het-(C(R₆)₂)_q-W-；R₇是-H、-NR₆R₆、-OR₆、-J、-N(R₆)₃⁺或-NR₆(OR₆)； M是或W是，-O-，或一个键；Het是选自以下基团的杂环基：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧 化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、 1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、 四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃，和其在碳上任选被以下基团单取代或二取代：-R₆、羟基、-N(R₆)₂、-OR₆、 -(C(R₆)₂)_sOR₆或-(C(R₆)₂)_sN(R₆)₂；或在氮上被-R₆任选单取代；和 在一个饱和碳上任选被二价基团-O-或-O(C(R₆)₂)_sO-单取代或二 取代； R₆独立地选自-H、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6 个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的羰烷基、2-7 个碳原子的羧基烷基、苯基或任选被一个或多个卤素原子取代的苯 基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨 基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7 个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰基氧甲基、1-6个碳原子 的烷基硫代、羟基、羧基、2-7个碳原子的羰烷氧基、苯氧基、苯基、 硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、苯基氨基、苯甲基氨基、1-6个碳原 子的烷酰基氨基和1-6个碳原子的烷基； R₁₂是1-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的羰基烷氧基或 2-7个碳原子的羰基烷基； R₅是氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的羰基烷氧 基、芳基、2-7个碳原子的羰基烷基、 R₇-(C(R₆)₂)_s-，R₇-(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)_r-， R₈R₉-CH-M-(C(R₆)₂)_r-，或Het-(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)_r-； R₈和R₉各自独立地是-(C(R₆)₂)_rNR₆R₆或-(C(R₆)₂)_rOR₆； J独立地是-H、-F或-J′； J′独立地是氯、溴、碘、甲苯磺酸根(对甲苯磺酸根)或甲磺酸根(甲 烷磺酸根)； Q是Q′、1-6个碳原子的烷氧基、羟基或氢； Q′是1-6个碳原子的烷基； R₂选自：和R₃独立地选自-H、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的羰 基烷氧基、芳基、2-7个碳原子的羰基烷基和R_3a-(C(R₆)₂)_s-； R_3a是R₈R₉-CH-M-，或Het-(C(R₆)₂)_q-W-； a为0-2； k为1、3-5； n为0-1； m为0-3； p为2-4； q为0-4； r为1-4； s为1-6； u为0-4，而v为0-4，其中u+v的和为2-4； 条件是： a.在-R₆是2-7个碳原子的烯基或2-7个碳原子的炔基时，所述2-7 个碳原子的烯基或2-7个碳原子的炔基通过一个饱和的碳原子与一个 氮原子或氧原子键合； b.在R₃与硫键合时，R₃不是-H、羧基、羰烷氧基或羰烷基； c.在M是-O-并且R₇是-OR₆时，p为1-4； d.在M是-O-时，k为1-5； e.在W是-O-时，k为1-5； f.在R₇是-OR₆时，k为1-5； g.在W不是一个通过氮原子与Het键合的键时，q为2-4，而W是 一个键时，q是0； 或者是其药学上可接受的盐。