抑制法呢基蛋白质转移酶的(咪唑－5－基)甲基－2－喹啉酮衍生物

摘要

本发明包括具有法呢基转移酶抑制活性的新的式(I)化合物、它们的制备、含有它们的组合物及其作为药物的用途，其中点线代表一个可任选的键；X为氧或硫；R¹为氢、C_1-12烷基、Ar¹、Ar²C_1-6烷基、喹啉基C_1-6烷基、吡啶基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基或式-Alk¹-C(＝O)-R⁹、-Alk¹-S(O)-R⁹或-Alk¹-S(O)₂-R⁹的基团；R²、R³和R¹⁶分别独立地为氢、羟基、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基、氨基C_1-6烷氧基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷氧基、Ar¹、Ar²C_1-6烷基、Ar²氧基、Ar²C_1-6烷氧基、羟基羰基、C_1-6烷氧羰基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、C_2-6链烯基；R⁴和R⁵各自独立为氢、卤素、Ar¹、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、氨基、羟基羰基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基S(O)C_1-6烷基或C_1-6烷基S(O)₂C_1-6烷基；R⁶和R⁷各自独立为氢、卤素、氰基、C_1-6烷基、4，4-二甲基噁唑基、C_1-6烷氧基或Ar²氧基；R⁸为氢、C_1-6烷基、氰基、羟基羰基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基羰基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、咪唑基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、氨基羰基C_1-6烷基或式-O-R¹⁰、-S-R¹⁰、-N-R¹¹R¹²基团；R¹⁷为氢、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、Ar¹；R¹⁸为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素；R¹⁹为氢或C_1-6烷基。

主权项

1.式(I)的化合物，其立体异构体，其药学上可接受的酸或碱加成盐；其中：点线代表可任选存在的键；X代表氧或硫；R¹为氢、C_1-12烷基、Ar¹、Ar²C_1-6烷基、喹啉基C_1-6烷基、吡啶基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基或式-Alk¹-C(＝O)-R⁹、-Alk¹-S(O)-R⁹或-Alk¹-S(O)₂-R⁹的基团，其中Alk¹为C_1-6链烷二基，R⁹为羟基，C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-8烷氨基或被C_1-6烷氧羰基取代的C_1-8烷氨基；R²、R³和R¹⁶分别独立地为氢、羟基、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基、氨基C_1-6烷氧基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷氧基、Ar¹、Ar²C_1-6烷基、Ar²氧基、Ar²C_1-6烷氧基、羟基羰基、C_1-6烷氧羰基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、C_2-6链烯基，4，4-二甲基噁唑基；或当邻位R²和R³结合时可形成下式的二价基团：-O-CH₂-O-            (a-1)，-O-CH₂-CH₂-O-        (a-2)，-O-CH＝CH-           (a-3)，-O-CH₂-CH₂-          (a-4)，-O-CH₂-CH₂-CH₂-      (a-5)，或-CH＝CH-CH＝CH-      (a-6)；R⁴和R⁵各自独立为氢、卤素、Ar¹、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、氨基、羟基羰基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基S(O)C_1-6烷基或C_1-6烷基S(O)₂C_1-6烷基；R⁶和R⁷各自独立为氢、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、Ar²氧基、三卤代甲基、C_1-6烷硫基、二(C_1-6烷基)氨基，或当邻位R⁶和R⁷结合时可形成下式的二价基团：-O-CH₂-O-             (c-1)，或-CH＝CH-CH＝CH-       (C-2)；R⁸为氢、C_1-6烷基、氰基、羟基羰基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基羰基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、咪唑基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、氨基羰基C_1-6烷基，或下式基团-O-R¹⁰                 (b-1)，-S-R¹⁰                 (b-2)，-N-R¹¹R¹²              (b-3)，其中，R¹⁰为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、Ar¹、Ar²C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基或式-Alk²-OR¹³或Alk²-NR¹⁴R¹⁵基团；R¹¹为氢、C_1-12烷基、Ar¹或Ar²C_1-6烷基；R¹²为氢、C_1-6烷基、C_1-16烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、Ar¹、Ar²C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基C_1-6烷基、天然氨基酸、Ar¹羰基、Ar²C_1-6烷基羰基、氨基羰基羰基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基羰基、羟基、C_1-6烷氧基、氨基羰基、二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基羰基、氨基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基羰基氨基或式-Alk²-OR¹³或-Alk²-NR¹⁴R¹⁵基团；其中Alk²为C_1-6链烷二基；R¹³为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、羟基C_1-6烷基、Ar¹或Ar²C_1-6烷基；R¹⁴为氢、C_1-6烷基、Ar¹或Ar²C_1-6烷基；R¹⁵为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、Ar¹或Ar²C_1-6烷基；R¹⁷为氢、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、Ar¹；R¹⁸为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素；R¹⁹为氢或C_1-6烷基；Ar¹为苯基或被C_1-6烷基、羟基、氨基、C_1-6烷氧基或卤素取代的苯基；和Ar²为苯基或被C_1-6烷基、羟基、氨基、C_1-6烷氧基或卤素取代的苯基。