苯并－1,3－间二氧杂环戊烯基和苯并呋喃基取代的吡咯烷衍生物

摘要

本发明涉及为内皮素拮抗剂的化合物、制备此类化合物的方法、在这些过程中所用的合成中间体、用于拮抗内皮素的方法以及组合物。公开式(I)化合物或其药学上可接受的盐,以及在其制备中的制备中间体的方法和拮抗内皮素的方法。这些化合物可以用于治疗多种疾病。

主权项

1.用于生产治疗与骨癌有关的骨疼痛的药物的下式的化合物或 其药学上可接受的盐：其中Z为-C(R₁₈)(R₁₉)-或-C(O)-，其中R₁₈和R₁₉独立选自氢和低级烷 基； n为0； R为-(CH₂)_m-W，其中m为0至6的整数，W为 (a)-C(O)₂-G，其中G为氢或羧基保护基团， (b)-PO₃H₂， (c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳基烷基， (d)-CN， (e)-C(O)NHR₁₇，其中R₁₇为低级烷基， (f)烷基氨基羰基， (g)二烷基氨基羰基， (h)四唑基， (i)羟基， (j)烷氧基， (k)亚磺酰氨基， (l)-C(O)NHS(O)₂R₁₆，其中R₁₆为低级烷基、卤代烷基、芳基或 二烷基氨基， (m)-S(O)₂NHC(O)R₁₆，其中R₁₆如上述所定义，R₁和R₂独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基 烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基 羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链 烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、 芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷 基磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(R_aa)(R_bb)N-R_cc-，其中R_aa为芳基或芳基烷基，R_bb为氢或链烷酰基和R_cc为亚烷基，前提为R₁和R₂之一或两个都不是氢； R₃为(a)R₄-C(O)-R₅-、R₄-R_5a-、R₄-C(O)-R₅-N(R₆)-、R₆-S(O)₂-R₇-或R₂₆-S(O)-R₂₇-，其中R₅为(i)一个共价键，(ii)亚烷基，(iii)亚链烯基， (iv)-N(R₂₀)-R₈-或-R_8a-N(R₂₀)-R₈-， 其中R₈和R_8a独立选自亚烷基和亚链烯基，R₂₀为氢、低级烷基、 链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基或环烷 基烷基或(v)-O-R₉-或-R_9a-O-R₉-，其中R₉和R_9a独立选自亚烷基； R_5a为(i)亚烷基或 (ii)亚链烯基； R₇为(i)一个共价键， (ii)亚烷基， (iii)亚链烯基或 (iv)-N(R₂₁)-R₁₀-或-R_10a-N(R₂₁)-R₁₀-，其中R₁₀和R_10a独立选自亚烷 基和亚链烯基，R₂₁为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷 基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基； R₄和R₆独立选自 (i)(R₁₁)(R₁₂)N-，其中R₁₁和R₁₂独立选自 (1)氢， (2)低级烷基， (3)卤代烷基， (4)烷氧基烷基， (5)卤代烷氧基烷基， (6)链烯基， (7)炔基， (8)环烷基， (9)环烷基烷基， (10)芳基， (11)杂环基， (12)芳基烷基， (13)(杂环基)烷基， (14)羟基烷基， (15)烷氧基， (16)氨基烷基，和 (17)三烷基氨基烷基， (ii)低级烷基， (iii)链烯基， (iv)炔基， (v)环烷基， (vi)环烷基烷基， (vii)芳基， (viii)芳基烷基， (ix)杂环基， (x)(杂环基)烷基， (xi)烷氧基烷基， (xii)羟基烷基， (xiii)卤代烷基， (xiv)卤代链烯基， (xv)卤代烷氧基烷基， (xvi)卤代烷氧基， (xvii)烷氧基卤代烷基， (xviii)烷基氨基烷基， (xix)二烷基氨基烷基， (xx)烷氧基，和其中Z为0-5，R_7a为亚烷基； R₂₆为(i)低级烷基，(ii)卤代烷基，(iii)链烯基，(iv)炔基，(v)环烷基， (vi)环烷基烷基，(vii)芳基，(viii)芳基烷基，(ix)杂环基，(x)(杂环基) 烷基，(xi)烷氧基烷基或(xii)烷氧基取代的卤代烷基；和 R₂₇亚烷基或亚链烯基；(b)R₂₂-O-C(O)-R₂₃-，其中R₂₂为羧基保护基团或杂环基，R₂₃为 (i)一个共价键， (ii)亚烷基， (iii)亚链烯基或 (iv)-N(R₂₄)-R₂₅-，其中R₂₅为亚烷基和R₂₄为氢或低级烷基， (c)低级烷基， (d)链烯基， (e)炔基， (f)环烷基， (g)环烷基烷基， (h)芳基， (I)芳基烷基， (j)芳氧基烷基， (k)杂环基， (l)(杂环基)烷基， (m)烷氧基烷基， (n)烷氧基烷氧基烷基，或 (o)R₁₃-C(O)-CH(R₁₄)-， 其中R₁₃为氨基、烷基氨基或二烷基氨基，R₁₄为芳基或R₁₅-C(O)-其 中R₁₅为氨基、烷基氨基或二烷基氨基， 其中环烷基本身或作为另一个基团的一部分的环烷基可任选被 一个、两个或三个独立选自下列的取代基取代：低级烷基、卤代烷 基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、 卤代、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺， 其中芳基本身或作为另一个基团的一部分的芳基可任选被一 个、两个或三个独立选自下列的取代基取代：低级烷基、卤素、卤 代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、链烯基氧基、烷氧基、烷氧基烷 氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基链烯基、(烷氧基羰基)硫代烷氧基、 硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、三烷基氨 基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷氧基、链烷酰基氨基、芳基烷氧基、 芳氧基、巯基、氰基、硝基、甲醛基、羧基、羧基链烯基、羧基烷 氧基、烷基磺酰氨基、氰基烷氧基、(杂环基)烷氧基、羟基、羟基烷 氧基、苯基和四唑基烷氧基，或者芳基可以为四氟苯基和五氟苯基， 和 其中杂环基本身或作为另一个基团的一部分的杂环基可任选被一个 或两个独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、氧代、烷基亚氨 基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷基、 三烷基氨基烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、-COOH、 -SO₃H、烷氧基羰基、硝基、氰基和低级烷基，或者杂环基可以是N- 保护的。