具有血管生成抑制活性的取代的哒嗪和稠合的哒嗪

摘要

具有血管生成抑制活性和通式(I)结构的被取代和稠合的哒嗪类,其中含A、B、D、E和L的环是含氮杂环;基团X和Y可以是所定义的连接单元的任何变化形式;R¹和R²可以是所定义的独立的取代基或者可以一起是限定环的桥;环J可以是芳基、吡啶基或环烷基;而G基团可以是所定义取代基的任何变化形式。还公开了含有这些物质的药物组合物,及用这些物质治疗患有异常血管生成或渗透性过高病变为特征的病症的哺乳动物的方法。

主权项

1.通式如下的化合物或其药用盐或前药其中 R¹和R²： i)独立地表示H或低级烷基； ii)一起形成下式结构的桥其中通过末端碳原子完成结合； iii)一起形成下式结构的桥其中通过末端碳原子完成结合；或 iv)一起形成下式结构的桥其中一个或两个环成员T¹是N而其余的是CH，且结合通过末端 原子完成；且 其中m是0或整数1-4；及 G¹是独立地选自如下的取代基 ·-N(R⁶)₂； ·-NR³COR⁶； ·卤素； ·烷基； ·环烷基； ·低级链烯基； ·低级环烯基； ·卤素取代的烷基； ·氨基取代的烷基； ·N-低级烷基氨基-取代的烷基； ·N，N-二-低级烷基氨基取代的烷基； ·N-低级烷酰基氨基-取代的烷基； ·羟基取代的烷基； ·氰基取代的烷基； ·羧基取代的烷基； ·低级烷氧羰基取代的烷基； ·苯基低级烷氧羰基取代的烷基； ·卤素取代的烷基氨基； ·氨基-取代的烷基氨基； ·N-低级烷基氨基-取代的烷基氨基； ·N，N-二-低级烷基氨基-取代的烷基氨基； ·N-低级烷酰基氨基-取代的烷基氨基； ·羟基取代的烷基氨基； ·氰基取代的烷基氨基； ·羧基取代的烷基氨基； ·低级烷氧羰基取代的烷基氨基； ·苯基低级烷氧基羰基-取代的烷基氨基； ·-OR⁶； ·-SR⁶； ·-S(O)₂R⁶； ·卤代的低级烷氧基； ·卤代的低级烷硫基； ·卤代的低级烷基磺酰基； ·-OCOR⁶； ·-COR⁶； ·-CO₂R⁶； ·-CON(R⁶)₂； ·-CH₂OR³； ·-NO₂； ·-CN； ·脒基； ·胍基； ·硫代； ·-B(OH)₂； ·任选地被取代的芳基； ·任选地被取代的杂芳基； ·任选地被取代的饱和的杂环基； ·任选地被取代的部分不饱和的杂环基； ·-OCO₂R³； ·任选地被取代的杂芳基烷基； ·任选地被取代的杂芳基氧基； ·-S(O)_p(任选地被取代的杂芳基)； ·任选地被取代的杂芳基烷氧基； ·-S(O)_p(任选地被取代的杂芳基烷基)； ·CHO； ·-COCON(R⁶)₂； ·-NR³CO₂R⁶； ·-NR³CON(R⁶)₂R³是H或低级烷基； R⁶独立地选自如下基团： ·H； ·烷基； ·任选地被取代的芳基； ·任选地被取代的芳基低级烷基；及 R⁴是H、卤素或低级烷基； p是0、1或2； X选自如下基团：O、S和NH； Y选自如下基团： ·-(CR⁴₂)_n-S(O)_p-(5-员杂芳基)-(CR⁴₂)_s-； ·-(CR⁴₂)_n-C(G²)(R⁴)-(CR⁴₂)_s-； 其中下标n和s各自独立地是0或整数1-2；而G²选自如下基 团：-CN、-CO₂R³、-CON(R⁶)₂及-CH₂N(R⁶)₂； ·-O-CH₂-； ·-S(O)-； ·-S(O)₂-； ·-SCH₂-； ·-S(O)CH₂-； ·-S(O)₂CH₂-； ·-CH₂S(O)-；及 ·-CH₂S(O)₂-； A和D独立地表示N或CH； B和E独立地表示N或CH； L表示N或CH； 其条件是 a)含A、B、D、E和L的该环中N原子的总数是1、2或3；及 b)当L表示CH时，A和D中至少一个是N原子； q是0、1或2； G³选自如下基团： ·低级烷基； ·-NR³COR⁶； ·羧基取代的烷基； ·低级烷氧羰基取代的烷基； ·-OR⁶； ·-SR⁶； ·-S(O)R⁶； ·-S(O)₂R⁶； ·-OCOR⁶； ·-COR⁶； ·-CO₂R⁶； ·-CH₂OR³； ·-CON(R⁶)₂； ·-S(O)₂N(R⁶)₂； ·-NO₂； ·-CN； ·任选地被取代的芳基； ·任选地被取代的杂芳基； ·任选地被取代的饱和的杂环基； ·任选地被取代的部分不饱和的杂环基； ·任选地被取代的杂芳基烷基； ·任选地被取代的杂芳基氧基； ·-S(O)_p(任选地被取代的杂芳基)； ·任选地被取代的杂芳基烷氧基； ·-S(O)_p(任选地被取代的杂芳基烷基)； ·-OCON(R⁶)₂； ·-NR³CO₂R⁶； ·-NR³CON(R⁶)₂； J是选自如下的环： ·芳基； ·吡啶基；及 ·环烷基； q′表示J环上取代基G⁴的数目，并是1、2、3、4或5，而G⁴部 分选自如下： ·-N(R⁶)₂； ·-NR³COR⁶； ·卤素； ·烷基； ·环烷基； ·低级链烯基； ·低级环烯基； ·卤素取代的烷基； ·氨基-取代的烷基； ·N-低级烷基氨基-取代的烷基； ·N，N-二-低级烷基氨基-取代的烷基； ·N-低级烷酰基氨基-取代的烷基； ·羟基取代的烷基； ·氰基取代的烷基； ·羧基取代的烷基； ·低级烷氧羰基取代的烷基； ·苯基低级烷氧羰基取代的烷基； ·卤素取代的烷基氨基； ·氨基取代的烷基氨基； ·N-低级烷基氨基取代的烷基氨基； ·N，N-二-低级烷基氨基取代的烷基氨基； ·N-低级烷酰基氨基取代的烷基氨基； ·羟基取代的烷基氨基； ·氰基取代的烷基氨基； ·羧基取代的烷基氨基； ·低级烷氧羰基-取代的烷基氨基； ·苯基-低级烷氧基羰基-取代的烷基氨基； ·-OR⁶； ·-SR⁶； ·-S(O)R⁶； ·-S(O)₂R⁶； ·卤代的低级烷氧基； ·卤代的低级烷硫基； ·卤代的低级烷基磺酰基； ·-OCOR⁶； ·-COR⁶； ·-CO₂R⁶； ·-CON(R⁶)₂； ·-CH₂OR³； ·-NO₂； ·-CN； ·脒基； ·胍基； ·硫代； ·-B(OH)₂； ·任选地被取代的芳基； ·任选地被取代的杂芳基； ·任选地被取代的饱和的杂环基； ·任选地被取代的部分不饱和的杂环基； ·-OCO₂R³； ·任选地被取代的杂芳基烷基； ·任选地被取代的杂芳基氧基； ·-S(O)_p(任选地被取代的杂芳基)； ·任选地被取代的杂芳基烷氧基； ·-S(O)_p(任选地被取代的杂芳基烷基)； ·-CHO； ·-OCON(R⁶)₂； ·-NR³CO₂R⁶； ·-NR³CON(R⁶)₂； ·连接环J的邻位的形成稠合环的桥，所述桥具有如下结构： a)其中 每个T²独立地表示N、CH或CG⁴； T³表示S、O、CR⁴G⁴、C(R⁴)₂或NR³；且 与J环的连接是通过末端原子T²和T³完成的； b) 其中 每个T²独立地表示N、CH或CG⁴； 其条件是最多两个桥原子T²可以是N；且 与J环的连接是通过末端原子T²完成的；及 c)其中 每个T⁴、T⁵和T⁶独立地表示O、S、CR⁴G⁴、C(R⁴)2或NR³；且 与J环的连接是通过末端原子T⁴或T⁵完成的； 其条件是： i)当一个T⁴是O、S或NR³时，另一个T⁴是CR⁴G⁴或C(R⁴)₂； ii)含T⁵和T⁶原子的桥可以含有最多两个杂原子O、S或N；及 iii)在含有T⁵和T⁶原子的桥中，当一个T⁵和一个T⁶基团是O原 子，或两个T⁶基团是O原子时，所述O原子被至少一个碳原子间 隔； 其它条件是： —在G¹、G²、G³和G⁴中，当两个基团R⁶各是烷基并位于同一N原子上时它们可以通过键、O、S或NR³连接形成含5-7个环原子的 含N的杂环；及 —当芳基、杂芳基或杂环基环任选地被取代时，该环可以带有不 超过5个取代基，它们独立地选自如下的基团：氨基、单低级烷基- 取代的氨基、二-低级烷基-取代的氨基、低级烷酰基氨基、卤素、低 级烷基、卤代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代的 低级烷氧基、卤代的低级烷硫基、低级烷酰基氧基、-CO₂R³、-CHO、 -CH₂OR³、-OCO₂R³、-CON(R⁶)₂、-OCON(R⁶)₂、-NR³CON(R⁶)₂、硝 基、脒基、胍基、巯基、硫代和氰基。