二氢茚基取代的苯甲酰胺、其制备方法、其作为药物的应用、和含有它们的药物制剂

摘要

本发明涉及式(I)化合物,其中R(1)－R(8)具有在权利要求中给出的含义。所述化合物作用Kv1.5钾通道,并抑制于人心房中的称为“超速激活延迟整流器”的钾电流。因此,本发明化合物非常特别适于用作新的抗心律失常活性物质,特别是治疗和预防心房心律失常例如心房纤维性颤动(AF)或心房扑动。

主权项

1.式I化合物及其生理可接受盐其中R(8)是式II所示1-二氢茚基或式III所示2-二氢茚基其中： R(1)和R(2)彼此独立地为R(20)-C_rH_2r， 其中C_rH_2r的一个CH₂基团可被-O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CO-、 -CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR(21)-、或-CONR(21)替 代； R(21)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基； R(20)是H，CH₃，CH₂F，CHF₂，CF₃，C₂F₅，C₃F₇，具有3、4、5、 6、7、或8个碳原子的环烷基，NR(22)R(23)，-CONR(22)R(23)， -OR(24)，-COOR(24)，苯基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8、或9 个碳原子的含氮杂环， 其中所述苯基和含氮杂环未取代或者被1或2个选自下述的取代基 取代：F、Cl、Br、I、CF₃、NO₂、CN、NH₂、OH、甲基、乙基、羟基甲 基、羟基乙基、甲氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基、和甲 基磺酰基氨基； R(22)和R(23)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷 基； 或者 R(22)和R(23)一起形成由4或5个亚甲基构成的链，其中的一个 CH₂基团可被-O-、-S-、-NH-、-N(甲基)-、或-N(苄基)-替代； R(24)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基； r是0、1、2、3、4、5、6、7、或8； 或者 R(1)和R(2)一起形成由4或5个亚甲基构成的链，其中的一个CH₂基 团可被-O-、-S-、-NH-、-N(甲基)-、或-N(苄基)-替代； R(3)、R(4)、R(5)和R(6)彼此独立地为氢，F，Cl，Br，I，具 有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子 的环烷基，CN，CF₃，NO₂，OR(25)或NR(26)R(27)； R(25)是氢，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，式-C_xH_2xCF_yH_3-y氟 代烷基或苯基， 其中所述苯基未取代或者被1或2个选自下述的取代基取代：F、 Cl、Br、I、CF₃、NO₂、CN、NH₂、OH、甲基、乙基、甲氧基、二甲基 氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基、和甲基磺酰基氨基； x是0、1、2或3； y是1、2或3； R(26)和R(27)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷 基； 或者 R(26)和R(27)一起形成由4或5个亚甲基构成的链，其中的一个 CH₂基团可被-O-、-S-、-NH-、-N(甲基)-、或-N(苄基)-替代； R(7)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基； R(9)是氢、OR(28)或OCOR(28)； R(28)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基； R(10)和R(11)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷 基； R(12)、R(13)、R(14)和R(15)彼此独立地为氢，F，Cl，Br， I，具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8个碳 原子的环烷基，-CN，-CF₃，-C₂F₅，-C₃F₇，-N₃，-NO₂，-Y-C_sH_2s-R(29)，苯基，噻吩基，呋喃基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8、 或9个碳原子的含氮杂环， 其中所述苯基、噻吩基、呋喃基和含氮杂环未取代或者被1或2个 选自下述的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF₃、NO₂、CN、NH₂、OH、甲 基、乙基、甲氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基、和甲基磺 酰基氨基； Y是-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-O-SO₂-、-SO₂NR(30)-、-CONR(30)-、或-NR(30)CO-，其中分别是经由左 侧的原子与主链连接； R(30)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基； s是0、1、2、3、4、5或6； R(29)是氢，甲基，CF₃，C₂F₅，C₃F₇，具有3、4、5、6、7或8个碳 原子的环烷基，-OR(31)，-COOR(31)，-NR(32)R(33)， -CONR(32)R(33)，苯基，或具有1、2、3、4、5、6、7、8、或9个碳 原子的含氮杂环， 其中所述苯基和含氮杂环未取代或者被1或2个选自下述的取代基 取代：F、Cl、Br、I、CF₃、NO₂、CN、NH₂、OH、甲基、乙基、甲氧 基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基、和甲基磺酰基氨基； R(31)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基； R(32)和R(33)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷 基； 或者 R(32)和R(33)一起形成由4或5个亚甲基构成的链，其中的一个 CH₂基团可被-O-、-S-、-NH-、-N(CH₃)-、或-N(苄基)-替代。