药用化合物

摘要

具有通式(I)和(II)的化合物或其盐,其中s是等于1或2的整数,优选s=2;A是一个药物基团并使化合物符合说明书中所述的药理学试验,C和C₁是两个二价基团。基团B和B₁的前体符合说明书中所述的药理学试验。

主权项

1.以下通式(I)和(II)的化合物或其盐： A-B-C-N(O)_s(I) 其中： s是等于1或2的整数，优选s＝2； A为R-T₁-，其中 R是药物基团， T₁为(CO)_t或(X)_t′，其中X是O，S，NR_1C，R_1C是H或是一个有1 -5个碳原子的直链或支链的烷基，或是一个自由价，t和t′是等于0 或1的整数，条件是，当t′＝0时，t＝1；当t′＝1时，t＝0； B＝-T_B-X₂-T_BI-，其中 T_B和T_BI相同或不相同； 当t＝0时，T_B＝(CO)；当t′＝0时，T_B＝X；X的定义如上； T_BI＝(CO)_tx或(X)_txx，其中tx和txx的值为0或1；条件是，当txx ＝0时，tx＝1，当txx＝1时，tx＝0；X的定义如上； X₂是如下定义的一个二价桥键； C是二价的-T_C-Y-基团，其中 当tx＝0时，T_C＝(CO)，当txx＝0时，T_C＝X，X的定义如上； Y是亚烷基氧基R′O，其中R′是直链的或在可能时为支链的C₁- C₂₀，优选有1-6个碳原子，最好是2-4，或者是有5-7个碳原子的 亚环烷基，在亚环烷基的环中一个或多个碳原子可以被杂原子取代， 该环可以有R′型的侧链，R′的定义如上；或者Y是其中：nIX是0和3之间的整数，优选为1； nIIX是1和3之间的整数，优选为1； R_TIX、R_TIX′、T_TIIX、R_TIIX′彼此相同或不同，它们是H或是直链或支 链的C₁-C₄烷基；优选R_TIX、R_TIX′、T_TIIX、R_TIIX′是H； Y³是一个饱和的、不饱和的或芳族的杂环，环中含有至少一个氮 原子，优选含1或2个氮原子，该环有5或6个原子；其中n3是0-3的整数，n3′是1-3的整数；其中n3和n3′具有上述含义；其中nf′是1-6的整数，优选1-4； 其中R_1f＝H、CH₃，nf是由1到6的整数，优选为1-4； 优选Y＝-R′O-，其中R′的定义同上；优选R′是一个C₁-C₆亚 烷基；其中：其中的T_CI和T_CII相同或不同，当t＝0时，T_CI＝(CO)，当t′＝0时，T_CI＝X，X的定义同上； T_CII＝(CO)_tI或(X)_tII，其中tI和tII的值为0或1；条件是，当tII＝ 0时，tI＝1，当tII＝1时，tI＝0；X的定义同上； Y′的定义同以上定义的Y，但是有三个自由价而不是二个，优选：基团，其中R′的定义同上，优选有1-6个碳原子，最优 选有2-4个碳原子；或者是 其中n3是由0到3的整数，n3′是由1到3的整数，其中n3和n3′具有上述含义；其中的碳原子之一上的一个氢原子被一个自由价取代；其中nf′是由1至6的整数，优选1-4；其中碳原子之一上的一个氢原 子被一个自由价取代； 其中的碳原子之一上的一个氢原子被一个自由价取代；其中R_1f＝H、CH₃，nf是由1到6的整数，优选1-4；其中碳原子之 一上的一个氢原子被一个自由价取代；优选其中R′是直链的或支链的C₂-C₄，Y′中的与 -N(O)_s基团共价连接的氧是在C₁式所示的自由键的末端；B₁＝-T_BII-X_2a其中X_2a是下面定义的一个一价基团，T_BII在tI＝0时为(CO)， 在tII＝0时为X，X的定义同上； X₂为二价基团，它使B的相应前体-T_B-X₂-T_BI-满足试验4， 前体中的T_B和T_BI自由价各被-OZ、-Z或饱和，Z^I和 Z^II相同或不同，并具有以下定义的Z值，这取决于T_B和/或T_BI为CO或X，以及t、t′、tx和txx的数值；X_2a为一价基团，它使得相应的B₁的前体-T_BII-X_2a满足试验4， 前体中T_BII的自由价被-OZ、-Z或饱和，Z^I和Z^II相同 或不同，并具有以下定义的Z值，这取决于T_BII为CO或X，以及tI 和tII的数值；药物A＝R-T₁-，其中自由价如后文所示的被以下基团饱和： 当t′＝0时，被O-Z饱和，其中Z＝H或R_1a，R_1a是直链的或在 可能时是支链的C₁-C₁₀烷基，优选为C₁-C₅；或被饱和， Z^I和Z^II的定义同上；当t＝0时，被-Z饱和，其中Z的定义同上； 条件是，该药物不是甾族化合物，并满足试验1-3中的至少一项； 试验1(NEM)是对四组大鼠(每组10只)进行的体内试验，包 括对照组(2组)和处理组(2组)，对照组的一组和处理组的一组分 别服用一剂量(25mg/kg，s.c)的N-乙基马来酰亚胺(NEM)，对 照组用载体处理，处理组用载体加式A＝R-T_I-的药物处理，其中自 由价如上所述地被饱和，药物的施用量是大鼠在不接受NEM时的最高 耐受量，即，可对动物施用的无明显毒性(即达到症状可观察的程度) 的最高剂量；当用NEM+载体+药物处理的一组鼠显示出胃肠损伤 时，或在用NEM+载体+药物处理的组中观察到的胃肠道损伤大于用 载体处理的组、用载体+药物处理的组或用载体+NME处理的组时， 该药物符合试验1，即，该药物可以用来制备通式(I)和(II)化合物； 试验2(CIP)是一项体外试验，其中在标准条件下采集来自脐静 脉的人内皮细胞，然后分成两组(每组5次重复)，其中一组在培养 基内用10^-4M浓度的药物混合物处理，另一组用载体处理；然后向两 组各加入培养基内浓度为5mM的氢过氧化枯烯(CIP)；如果与用载 体和CIP处理的相比，由CIP诱发的细胞凋亡(细胞损伤)没有达到 p＜0.01的有统计学意义的抑制，则该药物符合试验2，即，该药物可 以用来制备通式(I)和(II)化合物； 试验3(L-NAME)是一项对四组大鼠(每组10只)进行的为 期四周的接受饮用水的体内试验，对照组(2组)和处理组(2组)中 各一组在以上四周内分别接受加有浓度为400mg/L的N-ω-硝基-L -精氨酸甲酯(L-NAME)的饮用水，对照组在4周内服用载体，处 理组在4周内服用载体+药物，每天用载体或者载体+药物一次，药 物的服用量是未预先用L-NAME处理过的一组鼠能耐受的最大剂量， 即，不出现症状可观察程度的明显毒性时动物的最大可服用量；在上 述4周后，停止供水24小时，然后宰杀，在杀前1小时测量血压，宰 杀后测定血清谷丙转氨酶(GPT)并检查胃组织；当用L-NAME+载 体+药物处理的大鼠组的肝损伤(由GPT的值升高确定)和/或胃和/ 或心血管损伤(由血压升高确定)大于用载体单独处理组、用载体+ 药物处理组或用载体+L-NAME处理组时，该药物符合试验3，即， 该药物可以用来制备通式(I)和(II)化合物； 具有如上定义的被饱和的自由价的B或B₁的前体必须符合试验4。 它是一项如下进行的分析测定：向DPPH(2，2-二苯基-1-苦基肼 自由基)的甲醇溶液中分批加入浓度为10^-4M的B或B₁的前体的甲 醇溶液，在室温下避光保持30分后，在517nm的波长下读取试验溶液 的吸光度和只含与试验溶液中等量的DPPH的溶液的吸光度；然后利 用以下公式计算用百分数表示的该前体产生的对DPPH自由基生成的 抑制作用： (1-A_s/A_c)×100 其中A_s和A_c分别是含试验化合物+DPPH和只含DPPH的溶液的吸光 度；当如上定义的抑制百分数等于或大于50％时，该前体符合试验4。