取代的3－氰基－[1.7],[1.5]和[1.8]－二氮杂萘酪氨酸激酶抑制剂

摘要

本发明提供了具有结构(a)的式(I)化合物,其中A″是选自a,b,c的二价基团,该化合物可用作蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂。

主权项

1.一种有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X是3-7个碳原子的环烷基，它可被一个或多个1-6个碳原子的烷基任选取代； 或 X是吡啶基、嘧啶基或苯基；或 X是8-12个原子的双环芳基或双环杂芳环系统，其中双环杂芳环含有1-4个选 自N，O和S的杂原子；其中双环芳基或双环杂芳环可被选自下列的取代基任选地单、 双、三或四取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、 2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧 基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、 羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰 基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、 2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3- 8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8 个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷 基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10 个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；或 X是基团E是吡啶基、嘧啶基或苯基； T取代在E的碳上，它是-NH(CH₂)_m-，-O(CH₂)_m-，-S(CH₂)_m-，-NR(CH₂)_m，-(CH₂)_m--(CH₂)_mNH-，-(CH₂)_mO-，-(CH₂)_mS-，或-(CH₂)_mNR-； L是苯基；或 L是5或6元杂芳环，其中杂芳环含有选自N，O和S的1-3个杂原子；其中杂芳环可 被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、 2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲 基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、 1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰 基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、 1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6 个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7 个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9 个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子 的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和 苯甲酰氨基； 吡啶基、嘧啶基或苯基分别是吡啶基、嘧啶基或苯基，它们可被选自下列的取代基任 选地单、二或三取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳 原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、 2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、 三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯 甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原 子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳 原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳 原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N- 烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲 酰氨基； Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-； R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基； A″是选自下列的二价基团：G₁，G₂，G₃和G₄各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链 烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲 基、卤甲基、2-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的 炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子 的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的 烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的 烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、 羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7 个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳 原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、4-12个 碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、6-12 个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R₂NH、R₈R₉-CH-M-(C(R₆)₂)_k-Y-^-， R₇-(C(R₆)₂)_g-Y-，R₇-C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)_k-Y-，Het-(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)_k-Y-， 条件是G₃和G₄不是R₂NH；Y是选自下列的二价基团 -S-，-(CH₂)_a-，-O-，和R₇是-NR₆R₆，-OR₆，-J，-N(R₆)₃⁺，或-NR₆(OR₆)； M是＞NR₆，-O-，＞N-(C(R₆)₂)_pNR₆R₆，或＞N-(C(R₆)₂)_p-OR₆； W是＞NR₆，-O-或一个键； Het是选自下列的杂环基团：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉 S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、 噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、 四氢吡喃和其中的碳上可被R₆、羟基、-N(R₆)₂、-OR₆-(C(R₆)₂)_sOR₆或-(C(R₆)₂)_sN(R₆)₂任选地单或 二取代，在氮上被R₆任选地单取代；和 在饱和的碳上被二价基团-O-或-O(C(R₆)₂)_sO-任选地单或二取代； R₆是氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6 个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烷羰基、2-7个碳原子的羧基烷基、苯基或被一个 或多个卤素任选取代的苯基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子 的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤甲基、2-7个碳原 子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、 2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、 苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基；条件是链烯基或炔 基部分通过一个饱和碳原子与氮原子或氧原子相连； R₂选自：R₃为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳 原子的烷羰基、R₇-(C(R₆)₂)_s-，R₇(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)_r-， R₈R₉-CH-M-(C(R₆)₂)_r-，或Het(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)_r-； R₅是氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳 原子的烷羰基、R₇-(C(R₆)₂)_s-，R₇-(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)_r-， R₈R₉-CH-M-(C(R₆)₂)_r-，或Het-(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)_r-；R₈和R₉各自独立为-(C(R₆)₂)_rNR₆R₆，或-(C(R₆)₂)_r-OR₆； J独立为氢、氯、氟或溴； Q是1-6个碳原子的烷基或氢； a＝0-1； g＝1-6； k＝0-4； n是0-1； m是0-3； p＝2-4； q＝0-4； r＝1-4； s＝1-6； u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和为2-4； 条件是 当R₆是2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部 分通过一个饱和碳原子与氮或氧原子相连； 条件是 当R₃与硫相连时，它不能是氢、羧基、烷氧羰基或烷羰基； 其它条件是 当Y是-NR₆-，R₇是-NR₆R₆，-N(R₆)₃⁺，或-NR₆(OR₆)时，g＝2-6； 当M是-O-，R₇是-OR₆时，p＝1-4； 当Y是-NR₆-时，k＝2-4； 当Y是-O-，M或W是-O-时，k＝1-4； 当W不是键，Het通过氮原子连接时，q＝2-4； 当W是键，Het通过氮原子连接，Y是-O-或-NR₆-时，k＝2-4。 最后的条件是 当A″是基团n＝0， Z是NH， G₁是氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、2-6个碳原子的烷酰氧基或苯氧基，和 G₂是氢、卤素、烷基、羟基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、羟烷基、烷氧基、卤 甲基、羧基、烷氧羰基、烷酰基氨基或烯酰基氨基时， X不能是被羟基或烷氧基取代的吡啶基、嘧啶基或苯环。