用作生长激素促分泌剂的杂环芳族化合物,申请号CN00804667.0-传众专利搜索

发明名称	用作生长激素促分泌剂的杂环芳族化合物
摘要	本发明提供了可用于刺激生长激素内源性产生或释放以及用于治疗肥胖、骨质疏松(改善骨密度)和改善肌肉质量与肌肉强度的杂环芳族化合物。包括其可药用盐和其所有立体异构体在内的这些杂环芳族化合物具有结构(I),其中X<SUB>a</SUB>为杂芳基,优选(a),(b)或(c),并且R<SUB>1</SUB>,R<SUB>1a</SUB>,R<SUB>6</SUB>,Y,X<SUB>b</SUB>,A,B,Z,R<SUB>3</SUB>,R<SUB>4</SUB>,R<SUB>4a</SUB>,R<SUB>5</SUB>和R<SUB>5a</SUB>如本文定义。
申请公布号	CN1344160A	申请公布日期	2002.04.10
申请号	CN00804667.0	申请日期	2000.03.02
申请人	布里斯托尔－迈尔斯斯奎布公司	发明人	J·罗布;J·A·蒂诺;A·S·赫尔南德兹;J·J·李;李钧;S·G·斯瓦茨
分类号	A61K31/41;A61K31/4178;A61K31/4439;A61K31/5377;A61P3/04;A61P5/08;A61P5/48;A61P19/10;C07D401/12;C07D401/14;C07D403/12;C07D403/14;C07D413/12;C07D413/14	主分类号	A61K31/41
代理机构	中国专利代理(香港)有限公司	代理人	关立新;谭明胜
主权项	1.包括其可药用盐、其前药酯以及其所有立体异构体在内的下式结构化合物：<img file="A0080466700021.GIF" wi="355" he="187" />其中R<sub>1</sub>为烷基，芳基，链烯基，炔基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧基烷基，芳基烷氧基烷基，芳氧基烷基，杂芳基，环烷基烷氧基烷基，杂芳基烷基，杂环烷基或杂环烷基烷基，并且这些基团可任选地被1、2或3个选自卤素、-OR<sub>8</sub>、-OC(O)R<sub>8</sub>、烷基、苯基、苯氧基、卤代苯基、-CF<sub>3</sub>、-OCF<sub>3</sub>、-N(R<sub>8a</sub>)C(O)(R<sub>8</sub>)、或-N(R<sub>8a</sub>)(R<sub>8a</sub>)的取代基取代；R<sub>1a</sub>为H，烷基，或环烷基； X<sub>a</sub>为下述杂芳基：<img file="A0080466700022.GIF" wi="1063" he="621" /><img file="A0080466700031.GIF" wi="1006" he="437" />A为氧，硫，-NH-，-N-R<sub>5</sub>，或-NC(O)-R<sub>2</sub>； B为-CR<sub>5b</sub>或-N-； Z为价键或-S-； G为氧或硫； U为氧，硫，-NH-，或-N-R<sub>5b</sub>； R<sub>2</sub>为烷基，芳基，链烯基，炔基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，杂芳基，或杂芳基烷基，并且这些基团可任选地被1、2或3个选自卤素、-OR<sub>8b</sub>、-OC(O)R<sub>8b</sub>、烷基、苯基、苯氧基、卤代苯基、-CF<sub>3</sub>、-OCF<sub>3</sub>、-N(R<sub>8c</sub>)C(O)(R<sub>8b</sub>)、或-N(R<sub>8c</sub>)(R<sub>8b</sub>)的取代基取代； R<sub>3</sub>为H，卤素，烷基，芳基，链烯基，炔基，烷芳基，烷氧基，芳氧基或J1，并且其中的烷基、芳基、链烯基、炔基、芳烷基、烷氧基、或芳氧基可以任选地被1-3个J1取代； R<sub>4</sub>和R<sub>4a</sub>相同或不同，并且独立地选自H，卤素，-CF<sub>3</sub>，烷基，或芳基； R<sub>5</sub>为H，烷基，芳基，链烯基，芳基链烯基，炔基，芳基烷基，芳基炔基，环烷基烷基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，芳基烷氧基烷基，杂芳基，环烷基烷氧基烷基，-SO<sub>2</sub>T<sub>1</sub>，-SO<sub>2</sub>N(T<sub>1a</sub>)T<sub>1</sub>，或杂芳基烷基，并且其中的烷基、芳基、链烯基、芳基链烯基、炔基、芳基烷基、芳基炔基、环烷基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳基、杂芳氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、或杂芳基烷基可以任选地被1-3个J1独立取代； R<sub>5a</sub>和R<sub>5b</sub>相同或不同，且独立地选自H，烷基，芳基，链烯基，芳基链烯基，炔基，芳烷基，芳基炔基，环烷基烷基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，芳基烷氧基烷基，杂芳基，环烷基烷氧基烷基，杂芳基烷基，或J1，并且其中的烷基、芳基、链烯基、芳基链烯基、炔基、芳烷基、芳基炔基、环烷基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂芳基、杂芳氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、或杂芳基烷基可以任选地被1-3个J1独立取代； Y为：<img file="A0080466700041.GIF" wi="1183" he="300" />其中x和y独立地为0-3，并且z为1-3；X<sub>C</sub>为价键，-N-R<sub>6a</sub>或-O-； R<sub>7</sub>和R<sub>7a</sub>相同或不同，且独立地选自H，烷基，-CF<sub>3</sub>，苯基，芳基，芳烷基，和环烷基；或者R<sub>7</sub>和R<sub>7a</sub>中的一个或二者可独立地与(X<sub>b</sub>中的)R<sub>9</sub>和R<sub>10</sub>基团中的一个或二者连接形成1-5个碳原子的亚烷基桥；或者R<sub>7</sub>与R<sub>7a</sub>一起连接形成3-7碳原子的环； R<sub>6</sub>，R<sub>6a</sub>，R<sub>6b</sub>，R<sub>6c</sub>，R<sub>8</sub>，R<sub>8a</sub>，R<sub>8b</sub>，R<sub>8c</sub>，R<sub>8d</sub>，R<sub>8e</sub>，R<sub>8f</sub>，R<sub>8g</sub>，R<sub>8h</sub>，R<sub>8i</sub>， R<sub>8k</sub>，R<sub>8l</sub>，和R<sub>8m</sub>相同或不同，并且独立地为H，烷基，环烷基，链烯基或芳基； R<sub>8j</sub>为H，烷基，芳基，羟基或-OC(O)R<sub>8k</sub>； X<sub>b</sub>为：<img file="A0080466700042.GIF" wi="592" he="170" />R<sub>9</sub>和R<sub>10</sub>相同或不同，并且独立选自H，烷基，和取代烷基，其中的取代基可以是1-3个羟基，1-3个C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>-烷酰氧基；1-3个C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基，苯基，苯氧基，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-烷氧基羰基；或者R<sub>9</sub>与R<sub>10</sub>可一起形成 -(CH<sub>2</sub>)<sub>t</sub>X<sub>d</sub>(CH<sub>2</sub>)<sub>u</sub>-，其中X<sub>d</sub>为C(R<sub>9h</sub>)(R<sub>8j</sub>)，-O-或-N(R<sub>6b</sub>)，t和u独立地为1-3； R<sub>11</sub>为H，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基，-CF<sub>3</sub>，芳基烷基，或芳基，并且所述烷基和芳基基团任选被1-3个羟基，1-3个C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷酰氧基，1-3个C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基，苯基，苯氧基或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基羰基取代； R<sub>12</sub>和R<sub>13</sub>独立地为H，C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基，-CF<sub>3</sub>，芳基，或卤素，并且所述烷基和芳基基团任选被1-3个羟基，1-3个C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>烷酰氧基，1-3 个C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基，或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷氧基羰基取代； J1为硝基，-(CH<sub>2</sub>)<sub>v</sub>N(T<sub>1a</sub>)C(O)T<sub>1</sub>，-(CH<sub>2</sub>)<sub>v</sub>CN， -(CH<sub>2</sub>)<sub>v</sub>N(T<sub>1a</sub>)C(O)OT<sub>1</sub>，-(CH<sub>2</sub>)<sub>v</sub>N(T<sub>1a</sub>)C(O)N(T<sub>1b</sub>)T<sub>1</sub>， -(CH<sub>2</sub>)<sub>v</sub>N(T<sub>1a</sub>)SO<sub>2</sub>T<sub>1</sub>，-(CH<sub>2</sub>)<sub>v</sub>C(O)N(T<sub>1a</sub>)T<sub>1</sub>，-(CH<sub>2</sub>)<sub>v</sub>C(O)OT<sub>1</sub>， -(CH<sub>2</sub>)<sub>v</sub>OC(O)OT1，-(CH<sub>2</sub>)<sub>v</sub>OC(O)T<sub>1</sub>，-(CH<sub>2</sub>)<sub>v</sub>OC(O)N(T<sub>1a</sub>)T<sub>1</sub>， -(CH<sub>2</sub>)<sub>v</sub>N(T<sub>1a</sub>)SO<sub>2</sub>N(T<sub>1b</sub>)T<sub>1</sub>，-(CH<sub>2</sub>)<sub>v</sub>OT<sub>1</sub>，-(CH<sub>2</sub>)<sub>v</sub>SO<sub>2</sub>T<sub>1</sub>， -(CH<sub>2</sub>)<sub>v</sub>SO<sub>2</sub>N(T<sub>1a</sub>)T<sub>1</sub>，-(CH<sub>2</sub>)<sub>v</sub>C(O)T<sub>1</sub>，-(CH<sub>2</sub>)<sub>v</sub>CH(OH)T<sub>1</sub>，杂环烷基，或杂芳基，并且v为0-5； T<sub>1</sub>，T<sub>1a</sub>和T<sub>1b</sub>相同或不同，并且独立地为H，烷基，链烯基，炔基，低级烷硫基烷基，烷氧基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环烷基，或环烷基，它们中的每一个基团都可任选地被1、2 或3个选自如下的基团取代：卤素、羟基、-NR<sub>8F</sub>C(O)NR<sub>8g</sub>R<sub>8i</sub>、 -C(O)NR<sub>8f</sub>R<sub>8g</sub>、-NR<sub>8f</sub>C(O)R<sub>8g</sub>、-CN、-N(R<sub>8f</sub>)SO<sub>2</sub>R<sub>14</sub>、-OC(O)R<sub>8f</sub>、-SO<sub>2</sub>NR<sub>8f</sub>R<sub>8g</sub>、 -SOR<sub>14</sub>、-SO<sub>2</sub>R<sub>14</sub>、烷氧基、-COOH、杂环烷基、或-C(O)OR<sub>14</sub>；或者T<sub>1</sub>与T<sub>1a</sub>或T<sub>1</sub>与T<sub>1b</sub>可一起形成-(CH<sub>2</sub>)<sub>w</sub>Xe(CH<sub>2</sub>)<sub>z</sub>-，其中X<sub>e</sub>为-C(R<sub>8m</sub>)(R<sub>81</sub>)， -O-，-S-，-SO-，-SO<sub>2</sub>-，-NC(O)OR<sub>14a</sub>，-NC(O)NR<sub>14a</sub>R<sub>14b</sub>，-NC(O)R<sub>14a</sub>或-N(R<sub>6c</sub>)，其中w和z各自独立地为1-3；条件是当T<sub>1</sub>与羰基或硫连接时，如在-C(O)T<sub>1</sub>或-SO<sub>2</sub>T<sub>1</sub>情形下，它不能为氢； R<sub>14</sub>，R<sub>14a</sub>，和R<sub>14b</sub>独立地为C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基，杂芳基，或芳基，它们各自任选被-(CH<sub>2</sub>)<sub>s</sub>OH取代，其中s为0-5；条件是，当X<sub>a</sub>为时：<img file="A0080466700051.GIF" wi="157" he="158" />(1)如果R<sub>7</sub>和R<sub>7a</sub>中的一个或二者与R<sub>9</sub>和R<sub>10</sub>中的一个或二者形成亚烷基桥，那么当R<sub>5</sub>为-(CH<sub>2</sub>)C(O)N(T<sub>1a</sub>)T<sub>1</sub>时，则T<sub>1a</sub>和T<sub>1</sub>中至少一个≠H；或 (2)如果R<sub>1</sub>为芳烷基，并且R<sub>1a</sub>为H和R<sub>5</sub>为-(CH<sub>2</sub>)C(O)N(T<sub>1a</sub>)T<sub>1</sub>，则T<sub>1a</sub>或T<sub>1</sub>不能为：<img file="A0080466700061.GIF" wi="850" he="149" />(3)如果R<sub>1</sub>和R<sub>7</sub>各自为2-萘基-CH<sub>2</sub>-，则R<sup>5</sup>≠苯乙基。
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