(杂)芳基双环杂芳基衍生物,其制备方法和用作蛋白酶抑制剂的用途

摘要

本发明提供一种式(I):A－B所示的新颖的化合物,其药物前体形式,或其可药用盐,其中A代表饱和、不饱和或部分不饱和双环杂环结构,B代表芳基或杂芳基基团。本发明优选的化合物包含苯并咪唑或吲哚母核。本发明的化合物为丝氨酸蛋白酶、尿激酶(uPA)、因子Xa(FXa)和/或因子VIIa(FVIIa)的抑制剂,具有抗癌试剂和/或在治疗和预防哺乳动物的血栓栓子障碍方面具有抗凝血剂的用途。

主权项

1.式I所示的化合物： A-B式I 其药物前体形式，或其可药用盐，其中 A代表为R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R²⁰取代的饱和的、不饱和的或部分 不饱和的双环杂环结构； B代表R¹代表OH，卤素，COOH，COO-C_1-4烷基，O-(CH₂)_0-1-苯基， N(R¹⁰)₂，CH₂OR¹⁰，C_1-6卤代烷基，O-(CH₂)_1-4-CO-N(R¹⁰)₂，SC_1-4烷基， NHSO₂C_1-4烷基，SO₂-OH，O-SO₂-OH，O-SO₂-O-C_1-4烷基，OP(O)(OH)₂， 或OPO₃C_1-4烷基； R²，R³，R⁴，和R⁵在每次出现时均独立地代表H，SH，OR¹⁰，卤素， COOR¹⁰，CONR¹¹R¹²，任选取代的芳基，任选取代的杂环，C_4-14环烷 基-C_1-4烷基，C_1-4烷基芳基，任选取代的C_1-14直链、支链或环烷基， O-(CH₂)_2-6-NR¹⁰-(CH₂)_0-3-R²⁴，NR¹⁰R²⁴，(CH₂)_1-4-NR³³R³⁴， (CH₂)_1-4-COOR³³，O-(CH₂)_1-3-CO-杂环，O-(CH₂)_1-2-NH-CO-芳基， O-(CH₂)_1-2-NR¹⁰-CO-NR¹⁰R³³，O-(CH₂)_0-2-C(O)-NR³³R³⁴，O-(CH₂)_1-4-COOR¹⁰，O- (CH₂)_1-3-杂环-R³²，O-任选取代的环烷基，O-(CH₂)_1-4-NR¹⁰-COO-叔丁 基，O-(CH₂)_1-4-NR¹⁰R³³，O-(CH₂)_1-4-NR¹⁰-C(O)-C_0-3-烷基-任选取代的 芳基，O-取代的环烷基，O-(CH₂)_0-6-任选取代的芳基，(CH₂)_1-4-NH- C(O)O-(CH₂)_1-4-苯基-R¹³R¹⁴，NO₂，O-(CH₂)_0-4-C(O)-NH-四氢咔啉， NR¹⁰R²⁸，O-(CH₂)_1-3-任选取代的杂环，CH₂COOCH₃，CH＝CH-COOCH₃，5- 脒基苯并咪唑， 或者，R²和R³一起形成；R⁶和R⁹在每次出现时均独立地代表H，卤素，腈基，C_1-4烷基， C_1-4卤代烷基，NO₂，O-芳基或OR¹¹； R⁷和R⁸在每次出现时均独立地代表OH，CF₃，H，NO₂，C_1-4烷基， OC_1-4烷基，或O-芳基，卤素，腈基，或一种选自胍基、 C(＝NH)N(R¹⁰)₂、C(＝NH)-NH-NH₂、C(＝O)NH₂、2-咪唑啉、N-脒基吗 啉、N-脒基哌啶、4-羟基-N-脒基哌啶、N-脒基吡咯烷、四氢嘧啶和噻 唑烷-3-基-甲基亚基胺的碱性基团，条件是R⁷和R⁸只有一个代表碱 性基团； R¹⁰在每次出现时均独立地代表H，(CH₂)_0-2-芳基，C_1-4-卤代烷基， 或C_1-14直链、支链或环烷基；或者当一个原子被两个R¹⁰基团取代时， 该原子连同R¹⁰基团可形成一个五到十元环的结构； R¹¹和R¹²在每次出现时均独立地代表H或C_1-4-烷基； R²⁰代表R²⁴，C_1-4-烷基，(CH₂)_1-3-联苯基，(CH₂)_1-4-苯基-N(SO₂-C_1-2- 烷基)₂，(CH₂)_1-4-NH-C(O)-R²⁴，(CH₂)_1-4-NH-SO₂-R²⁴，卤素，COOR¹⁰， (CH₂)_1-4-苯基-N(SO₂-C_1-2烷基)，(CH₂)_1-4-NR¹⁰-C(O)-R²⁴， (CH₂)_1-4-NR¹⁰-SO₂-R²⁴，(CH₂)_1-4-杂环，(CH₂)_1-4-CON(R¹⁰)₂，(CH₂)_1-4-N(R¹⁰)-C(O)-NR¹⁰R²⁴，(CH₂)_1-4-N(R¹⁰)-C(S)-NR¹⁰R²⁴或(CH₂)_1-3-COOH； R²⁴代表R¹⁰，(CH₂)_1-4-任选被取代的芳基，(CH₂)_0-4OR¹⁰， CO-(CH₂)_1-2-N(R¹⁰)₂，CO(CH₂)_1-4-OR¹⁰，(CH₂)_1-4-COOR¹⁰，(CH₂)_0-4-N(R¹⁰)₂，SO₂R¹⁰， COR¹⁰，CON(R¹⁰)₂，(CH₂)_0-4-芳基-COOR¹⁰，(CH₂)_0-4-芳基-N(R¹⁰)₂或 (CH₂)_1-4-杂环-芳基； R²⁸代表(CH₂)_1-2-苯基-O-(CH₂)_0-2-杂环-R³⁰，C(O)-杂环，CH₂-苯基 -CH₂-杂环-(R³⁰)_1-3；(CH₂)_1-4-环己基-R³¹，CH₂-苯基-O-苯基-(R³⁰)_1-2， CH₂-(CH₂OH)-杂环-R³⁰，CH₂-苯基-O-环烷基-R³¹，CH₂-杂环-C(O)-CH₂- 杂环-R³⁰，或CH₂-苯基-O-(CH₂)-O-杂环-R³⁰； R³⁰代表SO₂N(R¹⁰)₂，H，NHOH，脒基，或C(＝NH)CH₃； R³¹代表R³⁰，氨基-脒基，NH-C(＝NH)CH₃或R¹⁰； R³²代表H，C(O)-CH₂-NH₂，或C(O)-CH(CH(CH₃)₂)-NH₂； R³³和R³⁴在每次出现时均独立地代表R¹⁰，(CH₂)_0-4-芳基，任选 取代的芳基，(CH₂)_0-4任选取代的杂芳基，(CH₂)_1-4-CN，(CH₂)_1-4-N(R¹⁰)₂， (CH₂)_1-4-OH，(CH₂)_1-4-SO₂-N(R¹⁰)₂； 或者，R³³和R³⁴连同与它们相连的氮原子形成一个4-14个原子的 环结构，该环结构选自四氢-1H-咔啉；6，7-二烷氧基氧代-2-取代的 1，2，3，4-四氢-异喹啉，R³⁵代表R¹⁰，SO₂-R¹⁰，COR¹⁰，或CONHR¹⁰； E代表一个键，S(O)_0-2，O或NR¹⁰； W₁，W₂，W₃和W₄独立地代表C或N；和 Q，Q¹，Q²，Q³，L¹，L²，L³和L⁴在每次出现时均独立地代表N- 天然或非天然氨基酸侧链，CHR¹⁰，O，NH，S(O)_0-2，N-C(O)-NHR¹⁰， SO₂-N(R¹⁰)₂，N-C(O)-NH-(CH₂)_1-4-R²⁶，NR¹⁰，N-杂芳基，N-C(＝NH)-NHR¹⁰，或N-C(＝NH)C_1-4烷基； R²⁶代表OH，NH₂，或SH； 前提是：(i)当R¹＝OH；R⁷＝脒基；R²、R⁶、R⁸、R⁹和R²⁰都代表 H；且R³、R⁴、R⁵独立地选自H、CH₃和卤素时，R³、R⁴和R⁵中只 有一个代表H；(ii)当R¹＝OH；R⁷＝脒基；R²、R³、R⁴、R⁵和R²⁰都代表 H；且R⁶、R⁸、R⁹独立地选自H、CH₃和卤素时，R⁶、R⁸和R⁹中只 有一个代表H；(iii)W₁、W₂、W₃和W₄中的至少两个代表C和W₁、 W₂₁W₃和W₄中的至少一个代表N；以及(iv)当R¹＝OH；R⁷＝脒基；且 R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁸和R⁹代表H时，R²⁰不能为CH₃。