调节雌激素受体的化合物和方法

摘要

本发明公开了通过雌激素受体(ER)调节基因表达的具有结构I的化合物,以及含有它们的药物组合物;其中R₁、R₂、R₃、n和p在本发明中定义。本发明还公开了调节表达ER的细胞和/或组织内ER的方法,例如调节骨骼、乳腺、前列腺、子宫、CNS或心血管系统中ER的方法。本发明还公开了治疗雌激素相关性疾病的方法,包括的疾病例如是乳腺癌、骨质疏松症、子宫内膜异位、心血管疾病、高胆固醇血症、前列腺肥大、前列腺癌、肥胖、热潮红、皮肤作用、心境波动、失忆和与接触环境化学品或天然激素失衡有关的不良生殖作用。

主权项

1.具有以下结构的化合物：或其立体异构体、前药和药学可接受盐，其中： n是0、1、2、3或4； p是0、1或2； R₁是未取代或取代C_6-12芳基、C_7-12芳烷基、C_3-12杂环或C_4-16杂环烷基； R₂是NR_aR_b，其中R_a和R_b独立地为氢、C_1-8烷基、C_6-12芳基或 杂环，其中R_a和R_b至多被三个独立选自C_1-6烷基、卤素、 C_1-6烷氧基、羟基和羧基的取代基任选取代； 或R₂是以下结构的杂环：其中：m₁和m₂独立地是0、1或2，和m₁和m₂不同时为0， A是CH₂、O、S或NH， Z表示0、1、2或3个杂环取代基，其选自卤素、 C_1-8烷基、C_6-12芳基、C_7-12芳烷基、C_3-12杂环或C_4-16杂环烷基； 并且其中所述杂环上的任何氢原子可以与该杂环的相 邻原子上的氢原子一起构成双键； R₃是氢、R₄、C(＝O)R₄、C(＝O)OR₄、CONHR₄、CONR₄R₅或SO₂NR₅R₅； R₄和R₅独立地为C_1-8烷基、C_6-12芳基、C_7-12芳烷基或含有至 多两个选自O、NR₆和S(O)_q的杂原子的5-或6-元杂环， 其中上述各基团被1至3个独立选自R₇的取代基任选取 代，和q为0、1或2； R₆是氢或C_1-4烷基；和 R₇是氢、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4酰氧基、 C_1-4硫基、C_1-4烷基亚硫酰基、C_1-4烷基磺酰基、(羟基)C_1-4烷基、C_6-12芳基、C_7-12芳烷基、COOH、CN、CONHOR₈、SO₂NHR₈、 C_1-4烷基氨基、C_1-4二烷基氨基、NHSO₂R₈、NO₂、C_1-4烷基氨 基、NO₂或5-或6-元杂环，其中各自出现的R₈独立地为 C_1-6烷基。