| 主权项 |
1.一种化合物,其为式I之半胱胺酸蛋白抑制剂, 其中: n系0至2; A-B表示-C(O)NH-; X表示键结、伸甲基、或键结-CH2CH(R4)-,其中R4系氢 或C1-4烷基; Y系-NH-; Z系-C(R6)(R7)-,其中R6系氢或甲基,且R7如下文所定义; Z1系-C(R6)(R8)-,其中R6系氢或甲基,且 R8如下文所定义; R1系吗羰基、苯基-C1-6烷基-羰基或C1-6烷基-羰基 (其中该C1-6烷基经羧基或具有羧基之C1-4烷酯任意 取代); R7系氢、C1-6烷基、或在苯基或基基团上被羟基 任意取代之苯基-C1-6烷基或基-C1-6烷基; R8系氢、苯基-C1-6烷基、或羧基-C1-6烷基; R2系氢、经一个或多个选自卤基中之基团任意取 代的C1-6烷基、苯基、基、苯基-C1-6烷基、或 基-C1-6烷基;及其药学上可接受之盐,其个别异构物 或异构物混合物。2.如申请专利范围第1项之化合 物,其中R1是吗羰基、基氧羰基、基羰基、 特丁氧基羰基、乙醯基、琥珀醯基、或甲氧基琥 珀醯基。3.如申请专利范围第1项之化合物,其中以 该抑制剂抑制蛋白时之解离常数(Ki)不大于约100 M。4.如申请专利范围第1项之化合物,其中R1系4- 吗羰基;R8系2-苯乙基;R2系苯基或-2-基;且R7系 经羟基任意取代之基、1-甲基或2-甲基。5. 如申请专利范围第4项之化合物,其中X表示键结,R1 系4-吗羰基,R8系2-苯乙基,R2系苯基且R7系基,即 N2-(4-吗羰基)-N1-(3-苯基1R-苯磺醯丙基)-L-苯基丙 胺醯胺。6.如申请专利范围第4项之化合物,其中X 表示伸甲基,R1系4-吗羰基,R8系2-苯乙基,R2系苯基 且R7系基,即,该化合物为N2-(4-吗羰基)-N1-(3-苯 基1S-苯磺醯丙基)-L-苯基丙胺醯胺。7.如申请专利 范围第4项之化合物,其中X表示-CH2CH(R4),其中R4系氢 ,R1系4-吗羰基,R8系2-苯乙基,R2系2-基且R7系2- 甲基,即,该化合物为N2-(4-吗羰基)-N1-(3-苯基-1-苯 磺醯丙基)-L-苯基丙胺醯胺。8.如申请专利范围第4 项之化合物,其中X表示-CH2CH(R4),其中R4系氢,R1系4- 吗羰基,R8系2-苯乙基,R2系苯基且R7系4-羟基,即 ,该化合物为N2-(4-吗羰基)-N1-{3-苯基-1S-[2-(2-磺 醯)乙基]丙基}-L-酪胺醯胺。9.如申请专利范围第4 项之化合物,其中X表示CH2CH(R4),其中R4系氢,R1系4-吗 羰基,R8系2-苯乙基,R2系苯基且R7系基,即,该化 合物为N2-(4-吗羰基)-N1-[3-苯基-1S(2-苯磺醯乙基)] -L-苯基丙胺醯胺。10.一种化合物,其为式II之半胱 胺酸蛋白抑制剂: 其中: n系0; A-B表示-C(O)NH-; Y系-NH-; Z系-C(R6)(R7)-,其中R6系氢或甲基,且R7如下文所定义; Z1系-C(R6)(R8)-,其中R6系氢或甲基,且R8如下文所定义 ; R1系吗羰基; R7及R8各系氢、或苯基-C1-6烷基; R9系-C(O)OR10.-P(O)(OR10)2或-C(O)NHR12,其中各R10个别系 氢、或C1-6烷基,R12系氢、苯基、或苯基-C1-6烷基; 及 其药学上可接受之盐;其个别异构物及异构物之混 合物。11.如申请专利范围第10项之化合物,其中R6 系氢;R8系2-苯乙基;且R7系基。12.如申请专利范 围第11项之化合物,其中R1系4-吗羰基,R8系2-苯乙 基,R7系基且R9系乙氧羰基,即,该化合物为4S-(N(4- 吗羰基)-L-苯基丙胺醯胺]6-苯基己酸乙酯。13.如 申请专利范围第11项之化合物,其中R1系4-吗羰基 ,R8系2-苯乙基,R7系基且R9系苯基妥甲醯基,即,该 化合物为N2-(4-吗羰基)-N1-[3-苯基)-1S-(2-苯基胺甲 醯乙基)丙基]-L-苯基丙胺醯胺。14.如申请专利范 围第11项之化合物,其中R1系4-吗羰基,R8系2-苯乙 基,R7系基且R9系基胺甲醯基,即,该化合物为N2- 4-(吗羰基)-N1-[3-苯基-1S-(2-基胺甲醯乙基)丙基 ]-L-苯基丙胺醯胺。15.一种化合物,其为式III之半 胱胺酸蛋白抑制剂: 其中: n系0; A-B表示-C(O)NH-; Y系-NH-; Z系-C(R6)(R7)-,其中R6系氢或甲基,且R7如下文所定义; Z1系-C(R6)(R8)-,其中R6系氢或甲基,且R8如下文所定义 ; R1系吗羰基; R7及R8各系氢、或苯基-C1-6烷基; R15系氢; R16系选自苯基(选择性地经选自C1-6烷氧基或-N(R18)2 中之基团所取代,其中R18各系氢或C1-6烷基;及其药 学上可接受之盐;其个别异构物或异构物之混合物 。16.如申请专利范围第15项之化合物,其中R6系氢;R 8系2-苯乙基;R7系基。17.如申请专利范围第16项 之化合物,其中R1系4-吗羰基,R8系2-苯乙基,R7系 基,R15系氢且R16系甲氧苯基,即,该化合物为N2-4-吗 羰基-N1-{3-苯基-1-1S[2-(4-甲氧苯基)乙基]丙基}-L- 苯基丙胺醯胺。18.如申请专利范围第16项之化合 物,其中R1系4-吗羰基,R8系2-苯乙基,R7系基,R15 系氢且R16系-4-胺苯基,即,该化合物为N2-(4-吗羰 基)-N1-{3-苯基-1S-[2-(4-胺苯基)乙基]丙基}-L-苯基丙 胺醯胺。19.一种活体外抑制半胱胺酸蛋白之方 法,包括使半胱胺酸蛋白抑制剂可逆地键结于半 胱胺酸蛋白上,其中该抑制剂包含如申请专利范 围第1项之半胱胺酸蛋白抑制剂。20.一种活体外 抑制半胱胺酸蛋白之方法,包括使半胱胺酸蛋白 抑制剂可逆地键结于半胱胺酸蛋白上,其中该 抑制剂包含如申请专利范围第10项之半胱胺酸蛋 白抑制剂。21.一种活体外抑制半胱胺酸蛋白 之方法,包使半胱胺酸蛋白抑制剂可逆地键结于 半胱胺酸蛋白上,其中该抑制剂包含如申请专利 范围第15项之半胱胺酸蛋白抑制剂。22.一种用 于抑制半胱胺酸蛋白之药学组成物,其包含治疗 有效量之如申请专利范团第1项之半胱胺酸蛋白 抑制剂,或其个别异构物,异构物之混合物或药学 上可接受之盐或盐类,同时结合一种或多种药学上 可接受之辅剂。23.一种用于抑制半胱胺酸蛋白 之药学组成物,其包含治疗有效量之如申请专利范 围第10项之半胱胺酸蛋白抑制剂,或其个别异构 物,异构物之混合物或药学上可接受之盐或盐类, 同时结合一种或多种药学上可接受之辅剂。24.一 种用于抑制半胱胺酸蛋白之药学组成物,其包含 治疗有效量之如申请专利范围第15项之半胱胺酸 蛋白抑制剂,或其个别异构物,异构物之混合物 或药学上可接受之盐或盐类,同时结合一种或多种 药学上可接受之辅剂。25.一种制备式IV化合物之 方法: 其中R1,Y,Z,A,B,n与R8如申请专利范围第1项定义, R20系-S(O2)R2,其中R2如申请专利范围第1项定义, 及其药学上可接受之盐,其个别异构物或异构物混 合物;该法包括: (A)(1)式NH2P之化合物(其中P系保护基)与式R8CHO之醛 及式R2S(O)ONa之亚磺酸钠反应,随后脱保护产生式 VIII之化合物: 其中R2及R8如前定义;及 (2)式VIII之化合物与式VI之化合物反应: 其中n、A、B、X、Y、Z、及R1如前定义; (B)选择性地将式IV化合物之非盐形式进一步转化 成药学上可接受之盐; (C)选择性地将式IV化合物之非盐形式进一步转化 成药学上可接受之盐; 及 (D)选择性地将式IV化合物进一步分离成个别立体 异构物。26.一种制备式II化合物之方法: 其中R1,Y,Z,A,B,n,Z1与R9如申请专利范围第10项定义, 及其药学上可接受之盐,其个别异构物或异构物混 合物;该法包括: (A)(1)式IX之化合物; 与适当之式R2S-硫醇盐阴离子反应,其中L系脱离基 且R2及R8如前定义,产生式X之化合物 (2)将式X之化合物氧化或式XI之化合物: (3)式XI之化合物与式VI之化合物反应: 其中n、A、B、X、Y、Z及R1各如前定义; (B)选择性地将式IV化合物之非盐形式进一步转化 成药学上可接受之盐; (C)选择性地将式IV化合物之盐形式转化成非盐形 式;及 (D)选择性地将式IV化合物进一步分离成个别立体 异构物。27.一种制备式III化合物之方法: 其中R1,Y,Z,A,B,n,Z1,R15与R16如申请专利范围第15项定 义, 及药学上可接受之盐;其个别异构物及异构物之混 合物;该法包括: (A)(1)式XII之醛: 与自选式XIII及XIV之化合物反应: 其中R8及R20各如前定义,随后脱保护产生式XV之化 合物: (2)式XV之化合物与式VI之化合物反应: 其中n、A、B、X、Y、Z及R1如前定义,及 (3)还原; (B)选择性地使式IV化合物之非盐形式进一步转化 成药学上可接受之盐; (C)选择性地将式IV化合物之盐形式进一步转化成 非盐形式;及 (D)选择性地将式IV化合物进一步分离成个别立体 异体物。28.一种制备式IV化合物之方法: 其中R1,Y,Z,A,B,n与R8如申请专利范围第1项定义, R20系-CH2CHR15R16,其中R15系与R16如申请专利范围第15 项定义, 及其药学上可接受之盐;其个别异构物或异构物之 混合物,该法包括: (A)(1)式XII之醛: 与式XVI之化合物反应: 其中R8.R15及R16各如前定义,随后脱保护产生式XVII 之化合物: (2)式XVlI之化合物与式VI之化合物反应: 其中n、A、B、X、Y、Z及R1系如前定义,及 (3)还原: (B)选择性地将式IV化合物进一步转化成药学上可 接受之盐; (C)选择性地将式IV化合物之盐形式进一步转化成 非盐形式;及 (D)选择性地将式IV化合物进一步分离成个别立体 异构物。图式简单说明: 第一图表示意第一图,当X系键结时之式I化合物的 合成。合成步骤如下:a)HCO2H,H2O;b)HBr/乙酸;c)4-甲基 码,氯甲酸异丁酯,Mu-ROH;及d)层析纯化。基团如 本发明之定义。 第二图表示意第二图,当X系伸甲基时之式I化合物 的合成。合成步骤如下a)4-甲基吗、氯甲酸异丁 酯,随后系于水/THF中以NaBH4还原;b)CH3SO2Cl,三乙胺,CH 2Cl2;c)R1SH,NaH,CH3OH,THF,热;d)4-氯过酸,CH2Cl2;e)HCl/二 恶烷或P-CH3C6H4SO3H/乙醚;及f)Mu-ROH,4-甲基吗,氯甲 酸异丁酯。 第三图表示意第三图,当X系伸甲基时之式I化合物 的合成。合成步骤如下:a)(CH3)3CH2CH2SH、NaH、MeOH、 THF、热;b)4-氯过酸;c)(n-C4H9)4N+F-,THF,之后是BrCH2Cl, 热;d)HCl/二恶烷或4-CH3C6H4SO3H/乙醚,及;e)4-甲基吗, 氯甲酸异丁酯,Mu-PheOH。 第四图表示意第四图,式II化合物之合成。合成步 骤如下:a)Cl-H2H+(CH3)OCH3,二环己基碳化二亚胺,Et3N/CH 2Cl2;b)LiAlH4/THF;c)NaH/THF;d)HCl/二恶烷/CH2Cl2;e)4-甲基吗 ,氯甲酸异丁酯/THF;及f)H2,5%Pd/C。 第五图示意第五图,当X系伸乙基时之式I化合物之 合成。合成步骤如下:a)(CH2O)n,HCl,二恶烷,例如当Ar= 2-基时;b)(EtO)3P;c)CH3CO3H,CH2Cl2;d)NaH,THF;e)P-CH3C6H4SO3H ,Et2O;f)4-甲基码,氯甲酸异丁酯;及g)H2,Pd/C。 第六图表其中R8系-COOH之式II化合物之合成。 第七图表其中R9系-P(O)(R10)2之式II化合物之合成。 合成示意图如下:a)NaH/THF;b)无水P-CH3C6H4SO3H/乙醚;c)4 -甲基吗,氯甲酸异丁酯/THF,及;d)H2,pd/C。 第八图表其中R9系-C(O)NHR14之式II化合物之合成。 合成示意图如下:a)NaOH/EtOH,随后系HCl/H2O;b)胺,二 环己基碳化二亚胺,CH2Cl2;c)NaH/THF,基醯胺申甲基 膦酸二乙酯;d)HCl/二恶烷;e)4-甲基码,氯甲酸异丁 酯,THF;f)H2,Pd/C,由经前述示意第六图所合成之羧酸 盐开始之代用制备法;及g)苯胺、二环己基碳化二 亚胺,CH2Cl2。 第九图表示式II化合物之一般合成法。 第十图表示式III化合物之合成。合成步骤如下:a) CH3CN或其化适当溶剂,回流;b)H2O,NaOH,随后萃取于有 机介质中;c)磷烷,THF(Wittig反应);d)P-CH3C6H4SO3H,乙醚;e )Mu-PheOH,4-甲基码,氯甲酸异丁酯,THF;及f)H2,Pd/C。 |
