作为金属蛋白酶抑制剂(MMP)的芳基哌嗪和它们的用途

摘要

式(Ⅰ)的芳基哌嗪用作金属蛋白酶抑制剂,尤其是用作MMP13的抑制剂。

主权项

1．式Ⅰ化合物或它们的药学上可接受的盐或体内可水解的前体，其中B环为包含多至12个环原子并含有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的单环或双环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基环；或者B环可为联苯基；B环可借助C1-4烷基或C1-4烷氧基链任选连接于A环，所述链通过α碳原子将B环的2-位与X2连接；每个R3独立选自氢、卤素、NO2、COOR，其中R为氢或C1-6烷基、CN、CF3、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、C1-6烷氧基和多至C10的芳氧基，n为1、2或3；P为-(CH₂)n-其中n=0、1或2或P为多至6个碳原子的烯烃或炔烃链；当X2为C时，P可为-Het-、-(CH[R6])n-Het-、-Het-(CH[R6]n-或-Het-(CH[R6])n-Het-，其中Het选自-CO-、-S-、SO-、-SO2、-NR6-或-O-，其中n为1或2，或P可选自-CO-N(R6)-、-N(R6)-CO-、-SO2-N(R6)-和-N(R6)-SO2-，且R6为氢、C1-6烷基、多至C10的芳烷基或多至C9的杂烷基；A环为5-7元脂肪环并可由任选取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基任选一-或二取代，每个取代基独立选自卤素、C1-6烷基或氧基；X1和X2独立选自N和C，当A环上的环取代基为氧代基团时，这优选邻近环氮原子；Y选自-SO2和-CO-；Z为-CONHOH,Y为-CO-且Q选自-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-CH2-、-N(R6)-和-N(R6)-CH2-，其中R6如上定义，并且仅仅在涉及如上定义的Q时，R6也可表示多至C10的芳基和多至C9的杂芳基，并R7为H、C1-6烷基、或与R6一起形成碳环或杂环螺5、6或7元环，后者包含至少一个选自N、O和S的杂原子；Z为-CONHOH,Y为-SO2-且Q选自-C(R6)(R7)-和-C(R6)(R7)-CH2-；或者Z为-N(OH)CHO且Q选自-CH(R6)-、-CH(R6)-CH2-和-N(R6)-CH2-；R1为H、C1-6烷基、C5-7环烷基、多至C10的芳基、多至C10的杂芳基、多至C12的芳烷基或多至C12的杂芳基烷基，所有基团由多至三个独立选自NO2、CF3、卤素、C1-4烷基、羧基(C1-4)烷基、多至C6的环烷基、-OR4、-SR4、由-OR4、-SR4(和其氧化的类似物)取代的C1-4烷基、NR4、N-Y-R4或C1-4烷基-Y-NR4的基团任选取代，条件是当R1为-OH、-OR4、-SR4、NR4或N-Y-R4时，那么Z不为-N(OH)CHO，或R1为2,3,4,5,6-五氟苯基；R4为氢、C1-6烷基、多至C10的芳基或多至C10的杂芳基或多至C9的芳烷基，每个独立由卤素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基或C1-6烷氧基任选取代；R2为H、C1-6烷基，或与R1一起形成碳环或杂环螺5、6或7元环，后者包含至少一个选自N、O和S的杂原子；基团Q也能连接于R1或R2上，以形成包含一个或多个O、S和N的5、6或7元烷基或杂烷基环；且其中上述的任何烷基可为直链或枝链。