| 主权项 |
1.一种式(I)化合物: 其中 R1是氢,卤素,C1-4烷基,C1-4烷氧基或CF3; R2是氢,卤素,C1-4烷基,C1-4烷氧基或CF3; R3是氢,卤素,或CF3; R4是氢; R5是氢或4–氟基; R6系选自下列的杂环; ; ; 其中, Z是–CH2–或–CH2CH2–; R7是氢,C1-4烷基,或经C1-2烷氧基或羟基取代的C2-4; R8是氢,C1-4烷基,C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-4烷基,或 经一个或二个选自C1-4烷氧基,羟基或选自咯啶 及吗之杂脂肪族环中之取代基取代之C2-4烷基; 或R7,R8及其相联的氮原子形成选自氮杂环丁基, 咯啶基,六氢啶基,吗基,硫代吗基,六氢 基或于氮原子上由C1-4烷基或由羟基或C1-2烷氧基 取代的C2-4烷基取代的六氢基及3–咯基 之杂脂肪族环,各杂脂肪族环视需要经一或二个选 自羟基或视需要经C1-4烷基或羟基取代的C1-4烷基 中之基团取代; 或R7,R8及其相联的氮原子形成选自5–氮杂双环[2, 2, 1]庚烷6–氮杂双环[3, 2, 1]辛烷之非芳香族氮杂 双环系; X是选自–CH2–,–CH(CH3)–及–CH2CH2–的伸烷基;而 Y是视需要经羟基或–O p 基团取代的C1-4烷基,其中 p 为PO(OH)O–.M+,PO(O–)2.2M+,或PO(O–)2.D2+; 其中M+是医药上可接受的单价抗衡离子;D2+是医药 上可接受的二价抗衡离子; 但其限制条件是若Y为C1-4烷基时,R6至少经一个上 述式ZNR7R8基团取代; 或其医药上可接受的盐。2.根据申请专利范围第1 项之化合物,其系式(Ia)化合物 其中,A1是氟或CF3; A2是氟或CF3; A3是氟或氢; X,Y及R6如申请专利范围第1项之定义; 或其医药上可接受的盐。3.根据申请专利范围第1 或2项之化合物,其中Y代表经羟基取代的C1-4烷基; 或其医药上可接受的盐。4.根据申请专利范围第1 或2项之化合物,其中Y代表C1-4烷基,但其限制条件 是R6至少经一个如申请专利范围第1项之定义的ZNR7 R8基团取代;或医药上可接受的盐。5.根据申请专 利范围第1或2项之化合物,其系式(Ib)化合物: 其中A1,A2,及A3如申请专利范围第2项之定义,其中Z,R 7及R8如申请专利范围第1项之定义; 或其医药上可接受的盐。6.根据申请专利范围第1 或2项之化合物,其系式(Ic)化合物: 其中A1,A2,及A3如申请专利范围第2项之定义,Q1是CH,N 或C–ZNR7R8,其中Z,R7及R8如申请专利范围第1项之定 义; 或其医药上可接受的盐。7.根据申请专利范围第1 或2项之化合物,其系式(Id)化合物: 其中A1,A2,及A3如申请专利范围第1项之定义,Q2是CH 或N,而Z,R7及R8如申请专利范围第1项之定义; 或其医药上可接受的盐。8.根据申请专利范围第1 项之化合物,其系选自: 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –4–(2,3–二氢–5–(N,N二甲胺基)甲基–2–氧–1 ,3咪唑–4–基)甲基–3–(S)–(4–氟苯基)吗; 4–(2,3二氢–5–(N,N–二甲胺基)甲基–2–氧–1,3 –咪唑–4–基)甲基–3–(S)–(4–氟苯基)–2–(R) –(1–(R)–3–氟–5–(三氟甲基)苯基)乙氧基)吗 ; 3–(R)–(4–氟苯基)–2–(R)–(1–(R)–3–氟–5–( 三氟甲基)苯基)乙氧基)–4–(2,3–二氢–2–氧–5 –咯啶甲基–1,3–咪唑–4–基)甲基吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –3–(S)–(4–氟苯基)–4–(2,3–二氢–2–氧–5 –咯啶甲基–1,3–咪唑–4–基)甲基吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –3–(S)–(4–氟苯基)–4–(2,3–二氢–5–(4–羟 六氢啶基)甲基–2–氧–1,3–咪唑–4–基)甲基 吗; 3–(R)–(4–氟苯基)–2–(R)–(1–(R)–(3–氟–5– (三氟甲基)苯基)乙氧基)–4–(2,3–二氢–5–吗 甲基–2–氧–1,3–咪唑–4–基)甲基吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –3–(S)–(4–氟苯基)–4–(2,3–二氢–5–吗甲 基–2氧–1,3–咪唑–4–基)甲基吗; 4–(5–氮杂环丁烷甲基–2,3–二氢–2–氧–1,3– 咪唑–4–基)甲基–2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟 甲基)苯基)乙氧基)–3–(4–氟苯基)吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –3–(S)–(4–氟苯基)–4–(2,3–二氢–5–(N–甲 六氢基)甲基–2–氧–1,3–咪唑–4–基)甲基 吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –3–(S)–(4–氟苯基)–4–(2,3–二氢–5–(N–(2 –吗乙基)胺甲基)–2–氧–1,3–咪唑–4–基) 甲基吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –3–(S)–(4–氟苯基)–4–(2,3–二氢–2–氧–5 –(N–(2–咯啶乙基)胺甲基)–1,3–咪唑–4–基 )甲基吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –4–(5–二甲胺基)甲基–1,2,3,–三唑–4–基)甲 基–3–(S)–(4–氟苯基)吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –3–(S)–(4–氟苯基)–4–(N,(N'–甲胺乙基)–1,2, 4,三唑,–3–基)甲基吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –3–(S)–(4–氟苯基)–4–(5–甲胺甲基)–1,2,3– 三唑–4–基)甲基吗; 4–(5–胺甲基)–1,2,3–三唑–4–基)甲基–2(R)–( 1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基)–3–(S)– (4–氟苯基)吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –3–(S)–(4–氟苯基)–4–(5–咯啶甲基)1,2,3– 三唑–4–基)甲基吗; 4–(5–氮杂环丁烷甲基)–1,2,3–三唑–4–基)甲 基–3–(S)–(4–氟苯基)–2–(R)–(1–(R)–(3–氟 –5–(三氟甲基)苯基)乙氧基)吗; 3–(S)–(4–氟苯基)–2–(R)–(1–(R)–(3–氟–5– (三氟甲基)苯基)乙氧基)–4–(5–咯啶甲基)–1, 2,3–三唑–4–基)甲基吗; 3–(S)–(4–氟苯基)–2–(R)–(1–(R)–(3–氟–5– (三氟甲基)苯基)乙氧基)–4–(5–吗甲基)–1,2,3 –三唑–4–基)甲基吗; 4–(5–(N,N–二甲胺甲基)–1,2,3–三唑–4–基)甲 基–3–(S)–(4–氟苯基)–2–(R)–(1–(R)–(3–(三 氟甲基)苯基)乙氧基)吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –3–(S)–(4–氟苯基)–4–(5–(N'–甲基六氢 甲基)–1,2,3–三唑–4–基)甲基吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –3–(S)–(4–(1–(2–咯啶乙基)–1,2,3–三唑– 4–基)甲基吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –3–(S)–苯基–(4–(2–(2–咯啶乙基)–1,2,3– 三唑–4–基)甲基吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –3–(S)–(4–氟苯基)–4–(5–吗甲基)–1,2,3– 三唑–4–基)甲基吗; 4–(5–氮杂环丁烷甲基)–1,2,3–三唑–4–基)甲 基–2–(R)–(1–R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧 基)–3–(S)–(4氟苯基)吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –3–(S)–(4–氟苯基)–4–(5–咯甲基)–1,2,3 –三唑–4–基)甲基吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –4–(5–(双(甲基乙基)胺甲基)–1,2,3–三唑–4– 基)甲基–3–(S)–(4–氟苯基)吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –4–(2–氯–5–吗甲基–1,3–咪唑–4–基)甲 基–3–(S)–(4–氟苯基)吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –4–(5–(N,N–二甲胺甲基)–1,3–咪唑–4–基)甲 基–3–(S)–(4–氟苯基)吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –4–(5–(N,N–二甲胺甲基)–1,2,4–三唑–3–基) 甲基–3–(S)–(4–氟苯基)吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –4–(5–N–(2,2–二甲氧乙基)–N–甲胺甲基)–1, 2,3–三唑–4–基)甲基–3–(S)–苯基吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –4–(5–(2–甲氧乙基)胺甲基)–1,2,3–三唑–4– 基)甲基–3–(S)–苯基吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –4–(5–(N–(2–甲氧乙基)–N–甲基)胺甲基)–1, 2,3–三唑–4–基)甲基–3–(S)–苯基吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –4–(5–(N–异丙基–N–(2–甲氧乙基)胺甲基)– 1,2,3–三唑–4–基)甲基–3–(S)–苯基吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –4–(5–(N–环丙基–N–(2–甲氧乙基)胺甲基)– 1,2,3–三唑–4–基)甲基–3–(S)–苯基吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –4–(5–(N,N–二丁胺甲基)–1,2,3–三唑–4–基) 甲基–3–(S)–苯基吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)乙氧基) –4–(5–(N,N–二异丙胺甲基)–1,2,3–三唑–4– 基)甲基–3–(S)–苯基吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)–2–羟 基乙氧基–3–(S)–(4氟苯基)–4–(2,3–二氢–3– 氧1,2,4–三唑–5基)甲基吗; 2–(R)–(1–(S)–(3,5–双(三氟甲基)苯基–2–羟基 乙氧基3–(S)–(4–氟苯基)–4–(1,2,4–三唑–3– 基)甲基吗; 4–(2,3–二氢–3–氧–1,2,4,三唑–5–基)甲基–3 –(S)–(4–氟苯基)–2–(R)–(1–(S)–(3–氟–5–( 三氟甲基)苯基)–2–羟基乙氧基)吗; 4–(2,3–二氢–2–氧–1,3,咪唑–4–基)甲基–2– (R)–(1–(S)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)–2–羟基乙 氧基)–3–(S)–(4–氟苯基)吗; 4–(2,3–二氢–2–氧–5–咯啶甲基–1,3,咪唑 –4–基)甲基–2–(R)–(1–(S)–(3,5–双(三氟甲基 )苯基)–2–羟基乙氧基)–3–(S)–(4–氟苯基)吗 ; 4–(2,3–二氢–3–氧–1,2,4,三唑–5–基)–3–(S) 苯基–2–(R)–(1–(S)–(3(三氟甲基)苯基)–2–羟 基乙氧基)吗; 4–(2,3–二氢–3–氧–1,2,4,三唑–5–基)甲基–2 –(R)–(1–(S)–(3–氟–5–(三氟甲基)苯基)–2– 羟基乙氧基)–3–(S)–苯基吗; 2–(R)–1–(S)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)–2–羟基 乙氧基)–4–(2,3–二氢–3–氧–1,2,4,三唑–5– 基)–3–(S)–苯甲基吗; 3–(S)–苯基–4–(1,2,3–三唑–3–基)–2–(R)–(1 –(S)–3–三氟甲基)苯基–2–羟基乙氧基)吗; 或其医药上可接受的盐。9.根据申请专利范围第1 项之化合物,其为2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲 基)苯基)乙氧基)–4–(5–(N,N–二甲胺基)甲基–1, 2,3–三唑–4–基)甲基–3–(S)–(4–氟苯基)吗, 或其医药上可接受之盐。10.根据申请专利范围第1 项之化合物,其系式(Ie)化合物 其中R1,R2,R3,R4,R5,R6及X如申请专利范围第1项之定义 ,而圆圈内的P是PO(OH)O-.M+, PO(O-)2.2M+,或PO(O-)2.D2+; 其中M+是医药上可接受的单价抗衡离子; D2+是医药上可接受的二价抗衡离子。11.根据申请 专利范围第1或2项之化合物,其系式(If)化合物: 其中A1,A2及A3如申请专利范围第2项之定义,X及R6如 申请专利范围第1项之定义,圆圈内之P是 PO(OH)O-.M+,PO(O-)2.2M+,或PO(O-)2.D2+; 其中M+是医药上可接受的单价抗衡离子;D2+是医药 上可接受的二价抗衡离子。12.根据申请专利范围 第1或2项之化合物,其系式(Ig)化合物: 其中A1,A2及A3如申请专利范围第2项之定义,Q2是CH,N 或C–ZNR7R8,其中Z,R7及R8如申请专利范围第1项之定 义,圆圈内之P是PO(OH)O-.M+, PO(O-)2.2M+,或PO(O-)2.D2+; 其中M+是医药上可接受的单价抗衡离子;D2+是医药 上可接受的二价抗衡离子。13.根据申请专利范围 第1或2项之化合物,其系式(Ih)化合物及其医药上可 接受的盐: 其中A1,A2及A3如申请专利范围第2项之定义,Q1是CH,N 或C–ZNR7R8,其中Z,R7及R8如申请专利范围第1项之定 义,而圆圈内之P是PO(OH)O-.M+, PO(O-)2.2M+,或PO(O-)2.D2+; 其中M+是医药上可接受的单价抗衡离子;D2+是医药 上可接受的二价抗衡离子。14.根据申请专利范围 第11项之化合物,其系选自: 2–(R)–(1–(S)–(3,5–双(三氟甲基)苯基–2–磷醯 氧乙氧基)–3–(S)–(4–氟苯基)–4–(2,3–二氢– 3–氧–1,2,4–三唑–5–基)甲基吗; 2–(R)–(1–(R)–(3,5–双(三氟甲基)苯基–2–磷醯 氧乙氧基)–3–(S)–(4–氟苯基)–4–(1,2,4–三唑 –3–基)甲基吗; 4–(2,3–二氢–3–氧–1,2,4–三唑–5–基)甲基– 2–(R)–(1–(S)–3–氟–5–(三氟甲基)苯基)–2– 磷醯氧乙氧基)–3–(S)–苯基吗; 2–(R)–(1–(S)–(3,5–双(三氟甲基)苯基–2–磷醯 氧乙氧基)–4–(2,3–二氢–3–氧–1,2,4–三唑–5 –基)甲基–3–(S)–苯基吗; 或其医药上可接受的盐。15.根据申请专利范围第1 项之化合物,其系式(Ii)化合物: 其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,X及Y如申请专利范围第1项之定 义;或其医乐上可接受的盐。16.根据申请专利范围 第1项之化合物,系作为速激拮抗剂。17.一种用 于治疗后疹神经痛之医药组合物,其包含根据申 请专利范围第1项之化合物作为活性成分及医药上 可接受的载剂或赋形剂。18.一种用于治疗疼痛或 发炎之医药组合物,含有根据申请专利范围第1项 之化合物作为活性成分及医药上可接受的载剂或 赋形剂。19.一种用于治疗偏头痛之医药组合物,含 有根据申请专利范围第1项之化合物作为活性成分 及医药上可接受的载剂或赋形剂。20.一种用于治 疗呕吐之医药组合物,含有根据申请专利范围第1 项之化合物作为活性成分及医药上可接受的载剂 或赋形剂。21.一种制备根据申请专利范围第1项式 (I)化合物的方法,此方法包括: (A)使式(II)化合物: 其中R1,R2,R3,R4,R5及Y如式(I)之定义,与式(III)化合物 反应, X1–X–R6a (III) 其中X如申请专利范围第1项之定义,R6a为如申请专 利范围第1项所定义的R6或其前体,而X1为释离基,如 溴或氯;而且,若R6a为前体基团时,则将之转化成R6; 或 (B)其中R6代表经CH2NR7R8取代的1,2,3–三唑–4–基而 X为–CH2–时,代式(IV)化合物 与叠氮化物反应,再使邻接–NR7R8的羟基还原;或 (C)其中R6代表经CH2NR7R8取代的1,2,3–三唑–4–基而 X为–CH2–时,使式(V)化合物 与式NHR7R8之胺反应;或 (F)其中R6代表经取代的1,2,4–三唑基时,使式(II)化 合物与式(IX)化合物反应 其中X如申请专利范围第1项之定义,Hal是卤原子,而 R18是H,CONH2或OCH3(此基团在反应条件下转化成氧取 代基),该反应系在硷之存在下进行,必要时再转化 成式(I)化合物;或 (G)其中R6代表硫氧三唑基时,使式(X)化合物 与式HNCS化合物在硷的存在下反应;或 (H)其中R6经ZNR7R8基团取代时,使式(II)化合物与式( XII)化合物反应: 其中每一个LG可相同或相异,是释离基,而X及Z如申 请专利范围第1项定义,随后由所得化合物与NHR7R8 胺反应,以完成ZNR7R8基团;或 (J)将式(I)化合物转化成另一式(I)化合物。22.根据 申请专利范围第8项之化合物,其为 2–(R)–(1–(S)–(3,5–双(三氟甲基)苯基)–2羟基 乙氧基)–3(S)–(4–氟苯基)–4–(1,2,4–三唑–3– 基)甲基吗或其医药上可接受盐。23.一种用于治 疗沮丧(depression)之医药组合物,包括根据申请专利 范围第1项之化合物作为活性成份及医药上可接受 之载剂或赋形剂。24.一种用于治疗焦虑(anxiety)之 医药组合物,包括根据申请专利范围第1项之化合 物作为活性成份及医药上可接受之载剂或赋形剂 。 |
