治疗CD11/CD18粘附受体所介导疾病的拮抗剂

摘要

本发明提供通式D－L－B(AA)所示的化合物,例如化合物(A),他们可用于治疗Mac－1或LFA－1－介导疾病,例如炎症、过敏和自身免疫病。

主权项

1．一种治疗或缓解哺乳动物因CD11／CD18家族细胞粘附分子所介导免疫或炎性反应或疾病的方法，包括给予治疗有效量的结构式(Ⅰ)所示化合物及其药学上认可的盐：其中，D是单环、二环或三环、饱和、不饱和或芳性的环，每环有5、6或7个环原子，环原子是碳或1-4个选自氮、氧、硫的杂原子，任一碳或硫环原子可被氧化，各环可被0-3个Rd取代；L是一个二价连接基团，选自：-L3-L2-L1-，-L4-L3-L2-L1-，-L5-L4-L3-L2-L1-，其中，L1选自-O-、S(O)s、C(=O)、CR1R1、CR1、het、NRn和N，L2选自-O-、S(O)s、C(=O)、C(=N-O-Ro)、CR2R2′、CR2、het、NRn和N，L3选自-O-、S(O)s、C(=O)、C(=N-O-R0)、CR3R3′、CR3、het、NRn和N，L4不存在，或选自-O-、S(O)s、C(=O)、C(=N-O-Ro)、CR4R4′、CR4、NRn和N，L5不存在，或选自-O-、S(O)s、C(=O)、CR5R5′、CR5、NRn和N，条件是，L1至L3中只有一个是杂环，而且，当L1至L3之一为杂环时，其他L1至L5可不存在，R1、R1′、R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5和R5′各自独立地选自Ra，Rc和U-Q-V-W，或选的是，R2和R2′可以分别或一起通过B上的取代基Rp与B形成一个饱和、不饱和或芳性的稠环，该稠环含5、6或7个环原子，可以含1-3个O、S或N杂原子，任一S或N可被氧化；或选的是，R3和R3′可以分别或一起，R4和R4′可以分别或一起，通过D上的取代基Rd与D形成一个饱和、不饱和或芳性的稠环，该稠环含5、6或7个环原子，可以含1-3个O、S或N杂原子，任一S或N可被氧化；而且，或选的是，L1-L5的每一个R1-R5′，NRn或N可与L1-L5的任一其他R1-R5′，NRn或N形成一个5、6或7元碳环或杂环，该环饱和、不饱和或芳性，可含1-3个选自O、S、N的杂原子，任一碳或硫环原子可被氧化，各环被0-3个Rd取代；其中的s是0-2；B选自其中是稠合的5、6或7元杂环或碳环，该环不饱和、部分饱和或芳性，杂原子是1-3个O、S或N，Y1选自CH和NRn；n是0-3：G选自氢和C1-6烷基，G可以与T形成一个C3-6环烷基，该环烷基可被-V-W取代；T选自天然α氨基酸侧链和U-Q-V-W；U是一或选性取代的二价基团，选自C1-6烷基、C0-6烷基-Q、C2-6烯基-Q和C2-6炔基-Q；其中，任一烷基、烯基和炔基上的取代基是1-3个Ra；Q不存在，或选自-O-、-S(O)s-、-SO2-N(Rn)-、-N(Rn)-、-N(Rn)-C(=O)-、-N(Rn)-C(=O)-N(Rn)-、-N(Rn)-C(=O)-O-、-N(Rn)-SO2-、-C(=O)-、-C(=O)-O-、- het-、-C(=O)-N(Rn)-、-O-C(=O)-N(Rn)-、-PO(ORc)O-和-P(O)O-；其中s是0-2；het是个5、6、7、9或10元的单环或二环杂环，各环含1-4个选自N、O、S的杂原子，该杂环可以是饱和、部分饱和或芳性的，任一N或S可被氧化，该杂环可被0-3个Rh取代；V不存在，或者选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C0-6烷基-C6-10芳基和C0-6烷基-het；其中，任一烷基上的取代基是1-3个Ra，任一芳基或het上的取代基是1-3个Rd；W选自H、ORo、SRm、NRnRn′、NH-C(=O)-O-Rc、NH-C(=O)-NRnRn′、NH-C(=O)-Rc、NH-SO2-Rs、NH-SO2-NRnRn′、NH-SO2-NH-C(=O)-Rc、NH-C(=O)-NH-SO2-Rs、C(=O)-NH-C(=O)-O-Rc、C(=O)-NH-C(=O)-Rc、C(=O)-NH-C(=O)-NRnRn′、C(=O)-NH-SO2-Rs、C(=O)-NH-SO2-NRnRn′、C(=S)-NRnRn′、SO2-Rs、SO2-O-Rs、SO2-NRnRn′、SO2-NH-C(=O)-O-Rc、SO2-NH-C(=O)-NRnRn′、SO2-NH-C(=O)-Rc、O-C(=O)-NRnRn′、O-C(=O)-Rc、O-C(=O)-NH-C(=O)-Rc、O-C(=O)-NH-SO2-Rs和O-SO2-Rs；R选自C(=O)-Rz、C(=O)-H、CH2(OH)和CH2O-C(=O)-C1-6烷基；其中，Ra是Ra′或被1-3个Ra′取代的Ra″；其中的Ra′选自H，卤素F、Cl、Br、I，氰基，异氰酸酯，羧基，羧基-C1-11 烷基，氨基，氨基-C1-8烷基，氨基羰基，酰氨基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，甲酰基，甲酰氧基，叠氮基，硝基，咪唑基，脲基，硫脲基，氰硫基，羟基，C1-6烷氧基，巯基，亚磺酰氨基，het，苯氧基，苯基，苯甲酰氨基，甲苯磺酰基，吗啉代，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯啉基，咪唑基和吲哚基；其中的Ra″选自C0-10烷基-Q-C0-6烷基、C0-10烯基-Q-C0-6烷基、C0-10炔基-Q-C0-6烷基、C3-11环烷基-Q-C0-6烷基、C3-10环烯基-Q-C0-6烷基、C1-6烷基-C6-12 芳基-Q-C0-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-Q-C0-6烷基、C0-6烷基-het-Q-C0-6烷基、C0-6烷基-Q-het-C0-6烷基、het-C0-6烷基-Q-C0-6烷基、C0-6烷基-Q-C6-12芳基和-Q-C1-6烷基；Rc选自H和取代或非取代的以下基团：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-11环烷基、C3-10环烯基、C1-6烷基-C6-12芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-het、het-C1-6烷基、C6-12芳基和het，其中任一烷基、烯基或炔基上的取代基是1-3个Ra，任一芳基或het上的取代基是1-3个Rd；Rd选自Rp和Rh；Rh选自：OH，OCF3，ORc，SRm，卤素F、Cl、Br、I，CN，异氰酸酯，NO，CF3，C0-6烷基-NRnRn′，C0-6烷基-C(=O)-NRnRn′，C0-6烷基-C(=O)-Ra，C1- 8烷基，C1-8烷氧基，C2-8烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，C1-6烷基-苯基，苯基-C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，苯基-C0-6烷氧基，C1-6烷基-het，het- C1-6烷基，SO2-het，-O-C6-12芳基，-SO2-C6-12芳基，-SO2-C1-6烷基和het，其中，任一烷基、烯基或炔基可被1-3个OH、卤素F、Cl、Br、I、硝基、氨基或氨基羰基取代，任一芳基或het上的取代基是1-2个羟基、卤素F、Cl、Br、I、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基和氨基；Rm选自：S-C1-6烷基、C(=O)-C1-6烷基、C(=O)-NRnRn′、C1-6烷基、卤素(F、Cl、Br、I)-C1-6烷基、苄基和苯基；Rn选自：Rc、NH-C(=O)-O-Rc、NH-C(=O)-Rc、NH-C(=O)-NHRc、NH-SO2-Rs、NH-SO2-NH-C(=O)-Rc、NH-C(=O)-NH-SO2-Rs、C(=O)-O-Rc、C(=O)-Rc、C(=O)-NHRc、C(=O)-NH-C(=O)-O-Rc、C(=O)-NH-C(=O)-Rc、C(=O)-NH-SO2-Rs、C(=O)-NH-SO2-NHRs、SO2-Rs、SO2-O-Rs、SO2-N(Rc)2、SO2-NH-C(=O)-O-Rc、SO2-NH-C(=O)-O-Rc和SO2-NH-C(=O)-Rc；Rn′选自H、OH和取代或非取代的以下基团：C1-11烷基、C1-11烷氧基、C2-10 烯基、C2-10炔基、C3-11环烷基、C3-10环烯基、C1-6烷基-C6-12芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C0-6烷氧基、C1-6烷基-het、het-C1-6烷基、C6-12芳基、het、C1-6烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、C3-8环烷基羰基、C3-8环烷氧基羰基、C6-11芳氧基羰基、C7-11芳基烷氧基羰基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-10芳基磺酰基，其中任一烷基、烯基或炔基上的取代基是1-3个Ra，任一芳基、het或杂芳基上的取代基是1-3个Rd；Rn和Rn′一起与它们同在的氮原子可形成一或选性取代的杂环，该杂环选自：吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噻唑烷基和氮杂二环壬基，其中的取代基是1-3个Ra；Rc选自H和取代或非取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基和苯甲酰基，其中任一烷基上的取代基是1-3个Ra，任一芳基上的取代基是1-3个Rp；Rp选自：OH，卤素F、Cl、Br、I，CN、异氰酸酯、ORc、SRm、SORc、NO2、CF3、Rc、NRnRn、NRnC(=O)-O-Rc、NRnC(=O)-Rc、C0-6烷基-SO2-Rc、C0-6烷基-SO2-NRnRn′、C(=O)-Rc、O-C(=O)-Rc、C(=O)-O-Rn和C(=O)-NRnRn′，其中任一烷基、烯基或炔基上的取代基是1-3个Ra，任一芳基或het上的取代基是1-3个Rd；Rs选自取代或非取代的以下基团：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-6环烯基、C0-6烷基-苯基、苯基-C0-6烷基、C0-6烷基-het和het-C0-6烷基，其中任一烷基、烯基或炔基上的取代基是1-3个Ra，任一芳基或het上的取代基是1-3个Rd；Rz选自取代或非取代的以下基团：OH、C1-11烷氧基、C3-12环烷氧基、C8-12 芳基烷氧基、C8-12芳基环烷氧基、C6-10芳氧基、C3-10烷基羰基氧基烷氧基、C3-10 烷氧基羰基氧基烷氧基、C3-10烷氧基羰基烷氧基、C5-10环烷基羰基氧基烷氧基、C5-10环烷氧基羰基氧基烷氧基、C5-10环烷氧基羰基烷氧基、C8-12芳氧基羰基烷氧基、C8-12芳氧基羰基氧基烷氧基、C8-12芳基羰基氧基烷氧基、C5-10烷氧基烷基羰基氧基烷氧基、(Rn)(Rn′)N(C1-10烷氧基)-、其中任一烷基、烯基或炔基上的取代基是1-3个Ra，任一芳基或杂环上的取代基是1-3个Rd。