用作金属蛋白酶抑制剂的羧酸取代杂环类化合物

摘要

本发明涉及用于预防和治疗炎症、组织退化、癌症、纤维变性及有关疾病的式(Ⅰ)金属蛋白酶抑制剂或其可药用盐。本发明包括新的化合物、其类似物、前药和其可药用盐、药物组合以及预防和治疗炎症和组织退化及有关疾病的方法。本发明还涉及这类化合物的制备方法以及该方法所用的中间体。

主权项

1．下式化合物或其可药用盐，其中，m是1或2，n是0、1或2；R¹是(1)任选被1-3个选自-OH、-OR³、-SR³、-S(O)R³、-S(O)₂R³、-C(O)R³、-NR³R⁴、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的取代基取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基或杂环基；或(2)芳基，其任选被任选取代的单环杂芳基或任选被苯基或5-6元单环杂芳基取代的5-6元杂环基取代；或(3)杂芳基，其任选被任选取代的苯基或单环杂芳基或任选被苯基或5-6元单环杂芳基取代的5-6元杂环基取代；其中，(1)、(2)和(3)中的苯基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被1-3个选自-OH、-OR³、-SR³、-S(O)R³、-S(O)₂R³、-C(O)R³、-NR³R⁴、氨基、烷酰氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、氰基、卤素、叠氮基、烷基或卤代烷基的取代基取代；条件是在R¹中的苯基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的总数为0-3；其中，各个R³分别是烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基或杂芳基-烷基，其中芳基和杂芳基任选被1-3个选自羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷酰氨基、烷基磺酰基氨基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、氰基、卤素、叠氮基、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基取代；和各个R⁴分别是氢或烷基；R¹¹是-C(O)-R³¹、-C(O)-OR³⁰、-C(O)-NR³²R³¹、-S(O)₂-R³⁰或-S(O)₂-NR³²R³¹；R⁵和R⁶各自独立为氢或烷基，或者CR⁵-CR⁶是C=C；R⁹和R¹⁰各自独立为-B-A，条件是R⁹、R¹⁰和R¹¹中的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的总数是0-3；其中，各个B独立为(1)键；(2)任选被下述(a)和/或(b)取代的烷基、链烯基或炔基：(a)1-3个氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基或卤素，和/或(b)1-2个任选被1-3个选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基取代的杂环基、芳基或杂芳基；(3)任选被1-3个选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基取代的杂环基；或(4)任选被1-3个选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基取代的芳基或杂芳基；其中A各自独立为(1)氢；(2)卤素、氰基或硝基；(3)-C(O)R³⁰、-C(O)OR³¹、-C(O)-NR³²R³¹或-C(NR³²)-NR³²R³¹；(4)-OR³¹、-O-C(O)-R³¹、-O-C(O)-NR³²R³¹或-O-C(O)-NR³³-S(O)₂-R³⁰；(5)-SR³¹、-S(O)R³⁰、-S(O)₂R³⁰、-S(O)₂NR³²R³¹、-S(O)₂-NR³³-C(O)-R³¹、-S(O)₂-NR³³-C(O)-OR³⁰或-S(O)₂-NR³³-C(O)NR³²R³¹；或(6)-NR³²R³¹、-NR³³-C(O)-R³¹、-NR³³-C(O)-OR³⁰、-NR³³-C(O)-NR³²R³¹、-NR³³-C(NR³²)-NR³²R³¹、-NR³³-S(O)₂-R³⁰或-NR³³-S(O)₂-NR³²R³¹；其中R³⁰各自独立为(1)任选被1-3个下述基团取代的烷基、链烯基或炔基：-CO₂R³⁴、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、N-(烷氧基羰基)-N-(烷基)氨基、氨基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素或芳基烷氧基、芳基烷硫基、芳基烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷酰基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基取代；(2)任选被1-3个选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基取代的杂环基；或(3)任选被1-3个选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、卤素、叠氮基、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基取代的芳基或杂芳基；其中R³¹独立为氢或R³⁰；其中R³²各自独立为：(1)氢；(2)任选被1-3个下述基团取代的烷基、链烯基或炔基：氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基或卤素；或(3)任选被1-3个选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、氰基、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基取代的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基或环烷基烷基；和R³³各自独立为(1)氢；(2)任选被杂环基、芳基或杂芳基取代的烷基，所述杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个下述基团取代：氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；或(3)任选被1-3个选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基取代的杂环基、芳基或杂芳基；和R³⁴各自独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中芳基或杂芳基任选被1-3个下述基团取代：氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氰基、卤素、烷基、卤代烷基或卤代烷氧基。