作为XA因子抑制剂的吲哚衍生物

摘要

本发明涉及对凝血蛋白的抑制作用,更确切地说,涉及式Ⅰ的吲哚衍生物,其中的R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R²、R³、R⁴和A是如权利要求书所定义的。式Ⅰ化合物是凝血酶Xa因子的抑制剂。本发明也涉及式Ⅰ化合物的制备方法、抑制Xa因子活性和抑制血液凝块的方法、式Ⅰ化合物在疾病治疗和预防中的用途,这些疾病通过抑制Xa因子的活性是能够被治愈或预防的,例如血栓栓塞性疾病,本发明还涉及式Ⅰ化合物在用于这些疾病的药物制备中的用途。本发明进一步涉及含有与一种惰性载体混合或缔合的式Ⅰ化合物的组合物,特别是含有式Ⅰ化合物以及药学上可接受的载体物质和/或辅助物质的药物组合物。

主权项

1、式Ⅰ化合物，其中残基R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的两个彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、(C₁-C₄)-烷基、CF₃、苯基、苯基-(C₁-C₄)-烷基-、(C₁-C₄)-烷氧基、苯氧基-、苯基-(C₁-C₄)-烷氧基-、OH、NO₂、-NR^5aR^5b、-NR^5b-SO₂-R^6a、-S-R^6b、-SO_n-R^6c、-SO₂-NR^5aR^5b、-CN或-CO-R⁷，其中的n是1或2，这两个残基是相同或不同的，残基R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的另外两个是氢；R^5a是氢、(C₁-C₄)-烷基、苯基、苯基-(C₁-C₄)-烷基-、甲酰基、((C₁-C₄)-烷基)羰基-、苯基羰基-、苯基-((C₁-C₄)-烷基)羰基-、((C₁-C₄)-烷氧基)羰基-或苯基-((C₁-C₄)-烷氧基)羰基-；R^5b是氢、(C₁-C₄)-烷基、苯基或苯基-(C₁-C₄)-烷基-；R^6a是(C₁-C₄)-烷基、苯基、苯基-(C₁-C₄)-烷基-或苯基-NH-；R^6b是(C₁-C₄)-烷基、苯基或苯基-(C₁-C₄)-烷基-；R^6c是羟基、(C₁-C₄)-烷基、苯基或苯基-(C₁-C₄)-烷基-；R⁷是羟基、(C₁-C₄)-烷氧基、苯基-(C₁-C₄)-烷氧基-或-NR^5aR^5b；其中所有的残基R^5A、R^5b、R^6A、R^6b、R^6c和R⁷如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且各自可以是相同或不同的；其中存在于残基R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^6c和R⁷中的苯基表示未取代的苯基残基或者被一个或两个相同或不同的取代基取代的苯基残基，取代基选自由(C₁-C₄)-烷基、F、Cl、Br、CF₃、(C₁-C₄)-烷氧基、NO₂、OH、NH₂和CN组成的系列；残基R²和R³之一是-(CH₂)_p-CO-R⁸，另一个是氢、F、Cl、Br、(C₁-C₄)-烷基或-(CH₂)_p-CO-R⁸，或者R²和R³共同构成式-CH₂-CH₂-N(-CO-R²⁰)-CH₂-的基团，其中的R²⁰是苯基、苯基-(C₁-C₄)-烷基-、吡啶基或吡啶基-(C₁-C₄)-烷基-，其中各苯基残基是未取代的或者被R^15a取代，各吡啶基残基是未取代的或者在氮原子上被R¹⁴取代；p是0、1或2；R⁸是-NR⁹R¹⁰、-OR¹⁰或-S-(C₁-C₄)-烷基，其中的残基R⁸如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；R⁹是氢、(C₁-C₄)-烷基-、羟基羰基-(C₁-C₄)-烷基-、((C₁-C₄)-烷氧基)羰基-(C₁-C₄)-烷基-或氨基羰基-(C₁-C₄)-烷基-；R¹⁰是氢、(C₁-C₁₀)-烷基-、苯基、萘基、苯基-(C₁-C₄)-烷基-、萘基-(C₁-C₄)-烷基-、吡啶基或残基Het，其中的(C₁-C₁₀)-烷基-残基和各苯基与萘基残基是未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R¹¹取代，其中的吡啶基残基是未取代的或者在氮原子上被R¹⁴取代，其中的Het是未取代的或者被R^15a取代；或者R⁹和R¹⁰以及它们所结合的氮原子共同构成一个5元或6元饱和杂环，该杂环可以在环中含有另外一个氮原子，该杂环是未取代的或者被R^15a或-CO-R⁷取代；Het是5元或6元饱和杂环的残基，该杂环含有1或2个相同或不同的环杂原子，杂原子选自由氮、氧和硫组成的系列；R¹¹是-N(R¹²)₂，-OR¹²，-CO-N(R¹³)₂，-CO-R⁷，R^15b，(C₁-C₁₄)-烷基，未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R^15b取代的苯基，未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R^15b取代的萘基，未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R^15b取代和/或在氮原子上被R¹⁴取代的喹啉基，未取代的或者被一个、两个或三个相同或不同的残基R^15b取代和/或在氮原子上被R¹⁴取代的异喹啉基，未取代的或者在氮原子上被R¹⁴取代的吡啶基，或者是未取代的或者被R^15a取代的Het，其中的残基R¹¹如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；各残基R¹²独立于另一个残基R¹²所示含义，是氢、(C₁-C₄)-烷基、苯基、苯基-(C₁-C₄)-烷基-、萘基、萘基-(C₁-C₄)-烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷基-(C₁-C₄)-烷基-或哌啶基-(C₁-C₄)-烷基-，其中各吡咯烷基残基和各哌啶基残基是未取代的或者在氮原子上被苯基-(C₁-C₄)-烷基或R^15a取代；各残基R¹³独立于另一个残基R¹³所示含义，是氢、(C₁-C₄)-烷基、苯基、苯基-(C₁-C₄)-烷基-、萘基或萘基-(C₁-C₄)-烷基，或者两个残基R¹³以及它们所结合的氮原子共同构成一个5元或6元饱和杂环，该杂环可以在环中含有另外一个氮原子或氧原子，该环中另外的氮原子是未取代的或者被(C₁-C₄)-烷基或苯基-(C₁-C₄)-烷基-取代；R¹⁴是(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烯基、(C₁-C₆)-炔基、苯基-(C₁-C₆)-烷基或((C₁-C₆)-烷氧基)羰基-(C₁-C₆)-烷基，其中存在于R¹⁴中的苯基表示未取代的苯基残基，这些残基在杂环残基的氮原子上的取代导致形成带正电荷基团，具有X^-作为抗衡离子；或者R¹⁴是氧(Oxido)，在杂环残基的氮原子上的这种取代导致形成N-氧化物；其中的残基R¹⁴如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；R^15a是(C₁-C₆)-烷基、((C₁-C₆)-烷基)-C(=NH)-、-(CH₂)_t-N(R¹⁶)₂、-(CH₂)_t-N⁺(R^16a)₂(-O^-)、-(CH₂)_t-N⁺(R^16a)₃X^-、-(CH₂)_t-NHR¹⁷、-(CH₂)_t-CN、-(CH₂)_t-CS-N(R¹⁸)₂、-(CH₂)_t-C(=NR¹⁷)-NHR¹⁷或-(CH₂)_t-NH-C(=NR¹⁷)-NHR¹⁷，其中的((C₁-C₆)-烷基)-C(=NH)-是与环氮原子结合的，其中的残基R^15a如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；R^15b是(C₁-C₆)-烷基、羟基、(C₁-C₄)-烷氧基、F、Cl、Br、I、NO₂、-(CH₂)_t-N(R¹⁶)₂、-(CH₂)_t-N⁺(R^16a)₂(-O^-)、-(CH₂)_t-N⁺(R^16a)₃X^-、-(CH₂)_t-NHR¹⁷、-(CH₂)_t-CO-OR¹⁸、-(CH₂)_t-CO-N(R¹⁸)₂、-(CH₂)_t-CN、-(CH₂)_t-CS-N(R¹⁸)₂、-(CH₂)_t-C(=NR¹⁷)-NHR¹⁷或-(CH₂)_t-NH-C(=NR¹⁷)-NHR¹⁷，其中的烷基可以被氟取代1、2、3、4、5、6或7次，其中的残基R^15b如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；t是0、1、2或3，其中的数字t如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；各残基R¹⁶独立于另一个残基R¹⁶所示含义，是氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烯基、(C₁-C₆)-炔基、苯基-(C₁-C₆)-烷基-或((C₁-C₆)-烷氧基)羰基-(C₁-C₆)-烷基，其中存在于R¹⁶中的苯基表示未取代的苯基残基，其中含有残基R¹⁶的基团如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；各残基R^16a独立于另一个残基R^16a所示含义，是(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烯基、(C₁-C₆)-炔基、苯基-(C₁-C₆)-烷基-或((C₁-C₆)-烷氧基)羰基-(C₁-C₆)-烷基，其中存在于R^16a中的苯基表示未取代的苯基残基，其中含有残基R^16a的基团如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；各残基R¹⁷独立于另一个残基R¹⁷所示含义，是氢、(C₁-C₆)-烷基、(C₁-C₆)-烷基羰基-、(C₁-C₆)-烷氧基羰基-、(C₁-C₆)-烷基羰氧基-(C₁-C₆)-烷氧基羰基-、苯基羰基-、苯氧基羰基-、苯基-(C₁-C₆)-烷氧基羰基-、羟基、(C₁-C₆)-烷氧基、苯基-(C₁-C₆)-烷氧基-或氨基，另外在基团-(CH₂)_t-C(=NR¹⁷)-NHR¹⁷和-(CH₂)_t-NH-C(=NR¹⁷)-NHR¹⁷中，两个残基R¹⁷以及它们所结合的C(=N)-NH基团可以共同构成一个5元或6元杂环，其中存在于R¹⁷中的苯基表示未取代的苯基残基，其中含有残基R¹⁷的基团如果在分子中出现一次以上，那么它们是彼此独立的，并且可以是相同或不同的；各残基R¹⁸独立于另一个残基R¹⁸所示含义，是氢或(C₁-C₄)-烷基；A是一直接的键，饱和的或者含有一双键或叁键的二价-(C₁-C₄)-烷基-残基，-CO-，-SO_r-、其中r是1或2，-CO-(C₁-C₄)-烷基-，-(C₁-C₄)-烷基-CO-，或者是-(C₁-C₄)-烷基-CO-NH-、其中的氮是与R⁴结合的；R⁴是被一个残基R^15c取代的苯基，并且可以另外被一个或两个取代基取代，取代基选自由(C₁-C₄)-烷基、F、Cl和Br组成的系列，或者R⁴是未取代的或在氮原子上被R¹⁴取代的吡啶基，或者R⁴是被R^15d取代的残基Het；R^15c是-(CH₂)_t-N(R¹⁶)₂、-(CH₂)_t-N⁺(R^16a)₂(-O^-)、-(CH₂)_t-N⁺(R^16a)₃X^-、-(CH₂)_t-NHR¹⁷、-(CH₂)_t-CN、-(CH₂)_t-CS-N(R¹⁸)₂、-(CH₂)_t-C(=NR¹⁷)-NHR¹⁷或-(CH₂)_t-NH-C(=NR¹⁷)-NHR¹⁷；R^15d是((C₁-C₆)-烷基)-C(=NH)-、-(CH₂)_t-N(R¹⁶)₂、-(CH₂)_t-N⁺(R^16a)₂(-O^-)、-(CH₂)_t-N⁺(R^16a)₃X^-、-(CH₂)_t-NHR¹⁷、-(CH₂)_t-CN、-(CH₂)_t-CS-N(R¹⁸)₂、-(CH₂)_t-C(=NR¹⁷)-NHR¹⁷或-(CH₂)_t-NH-C(=NR¹⁷)-NHR¹⁷，其中的((C₁-C₆)-烷基)-C(=NH)-是与环氮原子结合的；X^-是生理学上可接受的阴离子；以所有它们的立体异构形式及其任意比例的混合物存在，和它们的生理学上可接受的盐。