新的脒基衍生物及其作为凝血酶抑制剂的用途

摘要

本文提供式(Ⅰ)化合物,其中R¹、R_X、Y、R^y、n和B具有本说明书中所给的意义,该化合物用作胰蛋白酶样蛋白酶如凝血酶的竞争性抑制剂,特别用于治疗需要抑制凝血酶的病症(如血栓形成)或用作抗凝剂。

主权项

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：其中R¹代表H、C_1-4烷基(任选由一个或多个选自氰基、卤素、OH、C(O)OR^1a或C(O)N(R^1b)R^1c的取代基取代)或OR^1d；R^1d代表H、C(O)R¹¹、SiR¹²R¹³R¹⁴或C_1-6烷基，其后一基团可任选由一个或多个选自OR¹⁵或(CH₂)_qR¹⁶的取代基取代或封端；R¹²、R¹³和R¹⁴独立代表H、苯基或C_1-6烷基；R¹⁶代表C_1-4烷基、苯基、OH、C(O)OR¹⁷或C(O)N(H)R¹⁸；R¹⁸代表H、C_1-4烷基或CH₂C(O)OR¹⁹；R¹⁵和R¹⁷独立代表H、C烷C_1-6基或C_1-3烷基苯基；R^1a、R^1b、R^1c、R¹¹和R¹⁹独立代表H或C_1-4烷基；q代表0、1或2；R_X代表式IIa、IIb或IIc的结构片段，其中虚线独立代表任选的双键；A和B独立代表O或S、CH或CH₂(适合时)、或N或N(R²¹)(适合时)；D代表-CH₂-、O、S、N(R²²)、-(CH₂)₂-、-CH＝CH-、-CH₂N(R²²)-、-N(R²²)CH₂-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH₂O-、-OCH₂-、-CH₂S-或-SCH₂-；X₁代表C_2-4亚烷基；被Z间断的C_2-3亚烷基；-C(O)-Z-A¹；-Z-C(O)-A¹-；-CH₂-C(O)-A¹；-Z-C(O)-Z-A²-；-CH₂-Z-C(O)-A²-；-Z-CH₂-C(O)-A²-；-Z-CH₂-S(O)_m-A²-；-CH₂-Z-S(O)_m-A²-；-C(O)-A³；-Z-A³-或-A³-Z；X₂代表C_2-3亚烷基、-C(O)-A⁴-或-A⁴-C(O)-；X₃代表CH或N；X₄代表单键、O、S、C(O)、N(R²³)、-CH(R²³)-、-CH(R²³)-CH(R²⁴)-或-C(R²³)＝C(R²⁴)-；A¹代表单键或C_1-2亚烷基；A²代表单键或-CH₂-；A³代表C_1-3亚烷基；A⁴代表C(O)或C_1-2亚烷基；Z在每种情况下代表O、S(O)_m或N(R²⁵)；m在每种情况下代表0、1或2；R²和R⁴独立代表一个或多个选自C_1-4烷基(其后一基团任选由一个或多个卤素取代基取代)、C_1-4烷氧基、亚甲二氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、SO₂NH₂、C(O)OR²⁶或N(R²⁷)R²⁸的任选的取代基；R³代表选自OH或C_1-4烷氧基的任选的取代基；R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷和R²⁸独立代表H或C_1-4烷基；Y代表CH₂、(CH₂)₂、CH＝CH、(CH₂)₃、CH₂CH＝CH或CH＝CHCH₂，该后三个基团可任选被C_1-4烷基、亚甲基、氧代或羟基取代；R^y代表H或C_1-4烷基；n代表0、1、2、3或4；和B代表式IIIa、IIIb或IIIc的结构片段：其中X⁵、X⁶、X⁷和X⁸独立代表CH、N或N-O；X⁹和X¹⁰独立代表单键或CH₂；和R³¹代表选自卤素和C_1-4烷基的任选取代基；前提是：(a)A和B不都代表O或S；(b)B和D不都代表O或S；(c)当R¹代表OR^1d且X₁代表-C(O)-Z-A¹、-Z-CH₂-S(O)_m-A²-、-CH₂-Z-S(O)_m-A²-或-Z-C(O)-Z-A²时，A¹或A²(适合时)不代表单键；和(d)当X₄代表-CH(R²³)-时，R¹不代表OH。