具有药理活性的肼类衍生物及其制备方法

摘要

本发明涉及式Ⅰ的化合物及其盐（存在成盐基团），$涉及其制备方法，药物组合物，作为药剂的应用，药物组合物的制备，涉及用于这些化合物制备的新中间体。

主权项

1.式I的化合物及存在成盐基团时其盐的制备方法，其中，R₁和R₉彼此单独是氢，低级烷酰基，苯基-低级烷酰基，由氨甲酰基取代的苯基-低级烷酰基；吗啉代-低级烷酰基，硫代吗啉代低级烷酰基，吡啶基-低级烷酰基，喹啉基-低级烷酰基，四唑基-低级烷酰基，在氨基氮原子上由N-吗啉代-碳酰基或N-硫代吗啉代碳酰基取代的氨基-低级烷酰基；含多至3个卤原子的卤代低级烷酰基，2-(N-吗啉代-低级烷基氨甲酰)-低级烷酰基，2-(N-吡啶基-低级烷基氨甲酰)-低级烷酰基，2-(R，S)-(N-(2-吡啶甲基)-氨甲酰)-3-甲基丁酰基，低级烷氧碳酰基，苯基-低级烷氧碳酰基，苄氧碳酰基，四氢呋喃-低级烷氧碳酰基，低级烷基磺酰基，吗啉代基磺酰基，硫代吗啉代磺酰基，N-吡啶基-低级烷基-N-低级烷基氨甲酰基，或下述氨基酸的酰基，这些氨基酸选自甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，谷氨酸和天冬酰氨，为(D)-，(L)-或(D，L)-构型，其中α-氨基是未取代的或者被所述R₁或R₉的基团之一酰化的，其条件是，R₁和R₉中不多于一个是氢，R₂，R₄，R₆和R₈是氢，R₃是低级烷基；环己基低级烷基；或者为未取代的或被卤素，低级烷氧基或氰基取代的苯基-低级烷基；R₅是羟基，和R₇是低级烷基；环己基低级烷基；苯基-低级烷基，它未取代或被卤素、低级烷氧基或氰基取代，该方法包括：a)将式III的肼衍生物其中的基团如上面所规定，加成到式(IV)的环氧化物上去，其中的基团如上面所规定，除参与反应者外，其余游离功能基都可任选地被保护，再除去任何存在的保护基，或者b)为制备如上定义的式I化合物，使一个式(V)的氨基化合物其中基团的含义如上面对式I中的所定义的那样，与式(VI)的酸或与其酸的活性衍生物进行缩合反应，其中R₉如上面在式I中所定义，R₉-OH            (VI)除参与反应者外，游离功能基可任选地被保护，并除去任何保护基团，或者c)为制备如上定义的式I化合物，使一个式(VII)的氨基化合物其中的基团有如上面在式I中的定义，与式(VIII)的酸或其活性酸衍生物相缩合，这里R₁如在式I中所定义，R₁-OH               (VIII)，除参与反应者外，其余游离功能基均处于任选保护的形式，并除去任何保护基，或者，d)为制备一个式I化合物，其中R₁和R₉是两个相同的基团且如在式I中所定义，其余基团如在式I中所定义，使一个式(IX)的二氨基化合物其中的基团如上面式I中所定义，与适合于引入相同的R₁和R₉基团的酸或与其活性酸衍生物缩合，这里R₁和R₉如上面所规定，除参与反应者外，其余游离功能基均处于任选的保护状态，并除去任何存在的保护基，或者e)为制备一个式I化合物，其中R₇位置上为R₇″，R₇″为未取代的烷基或环烷基，在式I′上其中R₇′是氢，其余基团如上规定，用一个式XII化合物取代而引入R₇″基R₇″-X         (XII)X为离去基团，R₇″是未取代或取代的烷基或环烷基，除参与反应者外，其余游离功能基均在任选的保护状态，并除去任何存在的保护基，或者f)若在如上面规定的一个式I化合物中至少有一个功能基被保护基所保护，则除去该保护基，和g)将用以上a)-f)方法之一可得到的、至少有一个成盐基团的式I化合物转变成盐或将所得的盐转成游离的化合物或转变成不同的盐和/或分离任何可得到的异构体混合物，和/或将本发明式I化合物转变成本发明式I的一个不同化合物。