作为基质金属蛋白质酶和TACE抑制剂的邻－亚磺酰氨基杂芳基异羟肟酸的制备和应用

摘要

本发明涉及基质金属蛋白酶(如明胶酶、溶基质素和胶原酶)和TNF－α转化酶(TACE,肿瘤坏死因子－α转化酶)的新的低分子量非肽抑制剂,其可用于治疗与这些酶有关的疾病,例如关节炎、肿瘤生长和转移、血管生成、组织溃疡、异常的伤口愈合、牙周病、骨病、蛋白尿、主动脉瘤、创伤性关节炎后的退行性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘病、移植排斥反应、恶病质、食欲低下、炎症、发热、胰岛素抵抗、脓毒性休克、充血性心力衰竭、中枢神经系统的炎性疾病、炎性肠道疾病、HIV感染、老年性视网膜黄斑变形、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病、早熟性视网膜病、眼部炎症、圆锥形角膜、Sjogren’s综合征、近视、眼瘤、眼血管生成/新血管生成。本发明抑制TACE和MMP的邻－亚磺酰氨基异羟肟酸由式(1)及其药学上可接受的盐和其光学异构体及非对映体来表示,其中异羟肟酸部分和亚磺酰胺部分与相邻的基团A的碳原子结合,其中:A定义为具有1－3个独立选自N、O和S的杂原子且任选由R¹、R²和R³取代的5－6元杂芳基;而Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹在说明书中介绍。

主权项

1.具有下式的化合物，其可以形成的药学上可接受的盐，及其存在的光学异构体及非对映体：其中异羟肟酸部分和亚磺酰胺部分与基团A的相邻的碳原子结合，其中A是具有1-3个独立选自N、O、和S的杂原子且任选由R¹、R²、R³和R⁴取代的5-6元杂芳基；Z是芳基、杂芳基、或稠合于苯基或另一杂芳基的杂芳基，其中芳基是苯基、萘基、或稠合于杂芳基的苯基，其中杂芳基    定义同上，芳基和杂芳基可任选由R¹、R²、R³和R⁴取代；    其中杂芳基定义同上且任选由R¹、R²、R³和R⁴取代；R¹、R²、R³和R⁴独立为-H、-COR⁵、-F、-Br、-Cl、-I、-C(O)NR⁵OR⁶、    -CN、-OR⁵、-C₁-C₄-全氟烷基、-S(O)_xR⁵其中x是0-2、-    -OPO(OR⁵)OR⁶、-PO(OR⁶)R⁵、-OC(O)NR⁵R⁶、-COOR⁵、-CONR⁵R⁶、    -SO₃H、-NR⁵R⁶、-NR⁵COR⁶、-NR⁵COOR⁶、-SO₂NR⁵R⁶、-NO₂、    -N(R⁵)SO₂R⁶、-NR⁵CONR⁵R⁶、-NR⁵C(＝NR⁶)NR⁵R⁶、具有1-3个独立    选自N、O、和S的杂原子且任选具有1或2个双键及任选    由1-3个各自独立选自R⁵取代的3-6元环杂烷基；如上定义    的芳基或杂芳基、-SO₂NHCOR⁵或-CONHSO₂R⁵其中R⁵不是H、    -四唑-5-基、-SO₂NHCN、-SO₂NHCONR⁵R⁶或直链或支链的-C₁-C₆    烷基、任选具有1或2个双键的-C₃-C₆环烷基，-C₂-C₆链烯    基、或-C₂-C₆链炔基，其各自任选由选自下列的基团取代：    -COR⁵、-CN、-C₂-C₆链烯基、-C₂-C₆链炔基、-OR⁵、-C₁-C₄-全氟烷基、-S(O)_xR⁵其中x是0-2、-OC(O)NR⁵R⁶、-COOR⁵、-CONR⁵R⁶、-SO₃H、-NR⁵R⁶、-NR⁵COR⁶、-NR⁵COOR⁶、-SO₂NR⁵R⁶、-NO₂、-N(R⁵)SO₂R⁶、-NR⁵CONR⁵R⁶、如上定义的-C₃-C₆环烷基、如上定义的-C₃-C₆环杂烷基、如上定义的芳基或杂芳基、-SO₂NHCOR⁵或-CONHSO₂R⁵其中R⁵不是H，-OPO(OR⁵)OR⁶、-PO(OR⁶)R⁵、-四唑-5-基，-C(O)NR⁵OR⁶、-NR⁵C(＝NR⁶)NR⁵R⁶、-SO₂NHCONR⁵R⁶或-SO₂NHCN；条件是当R¹和R²在A相邻的碳原子上时，R¹和R²与其相连的碳原子-起可形成具有1或2个独立选自N，O，和S的杂原子的5-7元饱和或不饱和的碳环或杂环，各自可任选由1-4个独立选自R⁴的基团取代；R⁵和R⁶独立为H、如上定义的芳基或杂芳基、如上定义的-C₃-C₆环烷基、如上定义的-C₃-C₆环杂烷基、-C₁-C₄-全氟烷基、或直链或支链的-C₁-C₆烷基、-C₂-C₆链烯基、或-C₂-C₆链炔基，其各自任选由-OH、-COR⁸、-CN、-C(O)NR⁸OR⁹、-C₂-C₆链烯基、-C₂-C₆链炔基、-OR⁸、-C₁-C₄-全氟烷基、-S(O)_xR⁸其中x是0-2、OPO(OR⁸)OR⁹、-PO(OR⁸)R⁹、-OC(O)NR⁸R⁹、-COOR⁸、-CONR⁸R⁹、-SO₃H、-NR⁸R⁹、-NCOR⁸R⁹、-NR⁸COOR⁹、-SO₂NR⁸R⁹、-NO₂、-N(R⁸)SO₂R⁹、-NR⁸CONR⁸R⁹、如上定义的-C₃-C₆环烷基、如上定义的-C₃-C₆-环杂烷基、如上定义的芳基或杂芳基、-SO₂NHCOR⁸或-CONHSO₂R⁸其中R⁸不是H，-四唑-5-基、NR⁸C-(＝NR⁹)NR⁸R⁹、-SO₂NHCONR⁸R⁹或-SO₂NHCN取代；R⁷是氢、直链或支链的-C₁-C₆烷基、-C₂-C₆链烯基、或-C₂-C₆链炔基，其各自任选由-OH、-COR⁵、-CN、-C₂-C₆链烯基、-C₂-C₆链炔基、-OR⁵、-C₁-C₄-全氟烷基、-S(O)_xR⁵其中x是0-2、-OPO(OR⁵)OR⁶、-PO(OR⁵)R⁶、-OC(O)NR⁵R⁶、-COOR⁵、-CONR⁵R⁶、-SO₃H、-NR⁵R⁶、-NR⁵COR⁶、-NR⁵COOR⁶、-SO₂NR⁵R⁶、-NO₂、-N(R⁵)SO₂R⁶、-NR⁵CONR⁵R⁶、如上定义的-C₃-C₆环烷基、  如上定义的-C₃-C₆-环杂烷基、如上定义的芳基或杂芳基、  -SO₂NHCOR⁵或-CONHSO₂R⁵其中R⁵不是H，-四唑-5-基、-  -NR⁵C(＝NR⁶)NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵OR⁶、-SO₂NHCONR⁵R⁶或-SO₂NHCN；或R⁷是任选由R¹、R²、R³和R⁴取代的苯基或萘基，或是具有  1-3个独立选自N、O、和S的杂原子且任选由R¹、R²、R³  和R⁴取代的5-6元杂芳基；或R⁷是定义同上的-C₃-C₆环烷基或3-6元环杂烷基；或R⁷-N-A，其中A定义同上，可形成任选再含有一个选自O、  S和N杂原子的非芳族的1，2-稠合的杂芳基的7-10元杂  环，其中所述杂环可任选与另一个苯环稠合；R⁸和R⁹独立为H、如上定义的芳基或杂芳基、如上定义的-  C₃-C₇环烷基或环杂烷基、-C₁-C₄-全氟烷基、直链或支链的  -C₁-C₆-烷基、-C₂-C₆链烯基、或-C₂-C₆链炔基，其各自任选  由羟基、烷氧基、芳氧基、-C₁-C₄-全氟烷基、氨基、单-  或双-C₁-C₆-烷基氨基、羧酸、羰基烷氧基和羰基芳氧基、  硝基、氰基、一级甲酰氨基、单-或双-C₁-C₆-烷基氨基甲  酰基取代。