治疗阿尔茨海默病的苄基醚和苄基氨基β－分泌酶抑制剂

摘要

本发明涉及作为β－分泌酶抑制剂和用于治疗β－分泌酶相关疾病如阿尔茨海默病的苄基醚和苄基氨基衍生物。本发明还涉及含有这些化合物的药用组合物，及这些化合物和组合物在治疗β－分泌酶相关疾病中的用途。

主权项

1.一种式(I)的化合物及其药学可接受盐 其中 X为O或NH； Y为CH或N； A选自 (1)氢， (2)-C_1-10烷基， (3)-C_2-10烯基，和 (4)-C_2-10炔基 其中所述烷基、烯基或炔基为未取代的或被一个或多个下述基团 取代 (a)卤素， (b)-C_3-8环烷基， (c)-OH， (d)-CN， (e)-O-C_1-10烷基， (f)苯基，或 (g)选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四 唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基 (thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、 噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基 和苯并唑基的杂芳基， 所述苯基及杂芳基为未取代的或被一个或多个下述基团取代 (i)卤素， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-O-C_1-10烷基 (v)-C_1-10烷基， (vi)-C_2-10烯基， (vii)-C_2-10炔基，或 (viii)-C_3-8环烷基； R¹为(1)选自苯基和萘基的芳基，或 (2)选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯 基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑 基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑 基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、 异喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基的杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基为未取代的，或被一个或多个下述基团取 代 (a)卤素， (b)-C_1-10烷基， (c)-C_2-10烯基， (d)-C_2-10炔基， (e)-OH， (f)-CN， (g)-O-C_1-10烷基，或 (h)-C_3-8环烷基； R²选自： (1)(R⁴-SO₂)N(R⁷)-，其中R⁴为 (a)-C_1-10烷基， (b)-C_2-10烯基， (c)-C_2-10炔基，或 (d)-C_3-8环烷基， 其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基为未取代的或被一个或多个 下述基团取代 (i)卤素， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-O-C_1-10烷基， (v)-C_1-10烷基， (vi)-C_2-10烯基， (vii)-C_2-10炔基， (viii)-C_3-8环烷基， (ix)选自苯基和萘基的芳基，或 (x)选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、 吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃 基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、 三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、 吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并 唑基的杂芳基， 所述芳基和杂芳基为未取代的，或被一个或多个下述基团取代 (i)卤素， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-O-C_1-10烷基 (v)-C_3-8环烷基， (vi)-C_1-10烷基， (vii)-C_2-10烯基，或 (viii)-C_2-10炔基； R⁷选自： (a)氢， (b)-C_1-10烷基， (c)-C_2-10烯基，或 (d)-C_2-10炔基； 其中所述烷基、烯基或炔基为未取代的或被一个或多个下述基团 取代： (i)卤素， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-O-C_1-10烷基 (v)-C_3-8环烷基 (vi)选自苯基和萘基的芳基，或 (vii)选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶 基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、 吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基 (thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、 二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑 基和苯并唑基的杂芳基， 其中所述环烷基、芳基或杂芳基为未取代的或被一个或多个下述 基团取代： (i)卤素， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-O-C_1-10烷基， (v)-C_3-8环烷基，或 (vi)选自苯基和萘基的芳基； (2) R³选自 其中R⁵选自： (1)-C_1-10烷基， (2)-C_2-10烯基， (3)-C_2-10炔基 其中所述烷基、烯基或炔基为未取代的或被一个或多个卤素取 代； R^6a、R^6b和R^6c独立选自： (1)氢， (2)卤素， (3)-C_1-10烷基， (4)-C_2-10烯基， (5)-C_2-10炔基， (6)-OH， (7)-CN， (8)-C_3-8环烷基，和 (9)-O-C_1-10烷基； R⁹和R¹⁰独立选自： (1)氢， (2)-C_1-10烷基， (3)-C_2-10烯基， (4)-C_2-10炔基，或 (5)-C_3-8环烷基； 其中所述烷基、烯基、炔基或环烷基为未取代的或被一个或多个 下述基团取代： (a)卤素 (b)-OH， (c)-CN， (d)-C_3-8环烷基， (e)-O-C_1-10烷基； 或R⁹和R¹⁰与连接它们的氮原子一起形成吡咯烷环，其为未取代 的或被一个或多个下述基团取代： (a)-C_1-10烷基， (b)-C_2-10烯基， (c)-C_2-10炔基， (d)-C_3-8环烷基， (e)-(CH₂)_n-苯基， (f)-CN， 其中所述烷基、烯基或炔基为未取代的或被一个或多个下述基团 取代： i)卤素， ii)-OH， iii)-CN， iv)-O-C_1-10烷基，或 v)-C_3-8环烷基， 所述环烷基和苯基为未取代的或被一个或多个下述基团取代： i)卤素， ii)-C_1-10烷基， iii)-C_2-10烯基， iv)-C_2-10炔基， v)-OH， vi)-CN， vii)-C_3-8环烷基，或 viii)-O-C_1-10烷基； R¹¹选自 (1)-CH-， (2)-O-，和 (3)-NR⁸-， 条件是R¹¹为-CH-时，点线成键；当R¹¹为-O-或-NR⁸-时，点线不 存在； R⁸选自 (1)氢， (2)-C_1-10烷基， (3)-C_2-10烯基， (4)-C_2-10炔基，或 (5)-CH₂-苯基； 其中所述烷基、烯基、炔基或苯基为未取代的或被一个或多个下 述基团取代： (a)卤素， (b)-OH， (c)-CN， (d)-C_3-8环烷基， (e)-O-C_1-10烷基， R¹²选自 (1)氢， (2)-C_1-10烷基， (3)-C_2-10烯基， (4)-C_2-10炔基， (5)卤素， (6)-C_3-8环烷基， (7)选自苯基和萘基的芳基，和 (8)选自吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、 四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩 基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、异唑 基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并 咪唑基和苯并唑基的杂芳基， 其中所述芳基和杂芳基为未取代的或被一个或多个下述基团取代 (a)卤素， (b)-OH， (c)-CN， (d)-O-C_1-10烷基， (e)-C_3-8环烷基， (f)-C_1-10烷基， (g)-C_2-10烯基，或 (h)-C_2-10炔基； m为0、1、2或3； n为0、1、2、3或4； p为1、2、3或4； 条件是A不为CH₂OH。