噻吩苷衍生物的制备方法

摘要

本发明公开制备通式(I)的噻吩苷衍生物的方法，在式(I)中，Y代表氢或烷基，R1代表烷基，其中氢可以被氟或芳基取代，并且芳基也可以含有杂原子，R2代表氢、Cl、Br或I。

主权项

1.制备通式(I)化合物的方法：其中各基团定义如下：Y为H、(C₁-C₁₀)-烷基；R1为(C₁-C₈)-烷基，其中一个、多个或所有的氢可以被氟取代；(C₅-C₁₀)-芳基，其中芳基也可以含有1-3个选自O、N、S的杂原子；R2为H、Cl、Br、I；该方法包括：A.制备羟基酮：A.1.使式(II)的噻吩：其中Y如上文所定义，且X为O-(C₁-C₈)-烷基或O-(C₅-C₁₀)-芳基，其中芳基也可以含有1-3个选自O、N、S的杂原子；与式(III)化合物反应：其中R1和R2如上文所定义，且R3为Cl、Br、I；该反应于0.1-10当量的一种或多种酸存在下、在适当的溶剂中、于-50℃至+150℃进行，得到式(IV)化合物：其中X、Y、R1和R2如上文所定义；并将式(IV)化合物在0.1-10当量的一种或多种酸中、于-50℃至+150℃转化为式(IVa)化合物：其中Y、R1和R2如上文所定义，或A.2.使式(II)的噻吩：其中X和Y如上文A.1中所定义。与式(III)化合物反应：其中R1、R2和R3如上文A.1中所定义；该反应于0.1-10当量的一种或多种酸存在下、在适当的溶剂中、于-50℃至+150℃进行，得到式(IV)化合物：其中X、Y、R1和R2如上文所定义，且后者直接进一步在如上文所定义的酸存在下、于0至200℃反应，得到式(IVa)化合物：其中Y、R1和R2如上文所定义，或者A.3.使式(II)的噻吩：其中X和Y如上文所定义，与一种或多种选自下列的有机金属试剂反应：M-(C₁-C₈)-烷基、MH、M-O-(C₁-C₈)-烷基或M-N((C₁-C₈)-烷基)₂，其中M为Li、Na、K、Zn、Mg或Ca，该反应在非极性溶剂中、于温度-20℃至45℃进行，得到式(V)反应中间体：其中X、Y和M如上文所定义，然后后者进一步与式(IIIa)化合物反应，其中R1和R2如上文所定义，且R3’为Cl、Br、I、NH-(C₁-C₈)-烷基、NH-O-(C₁-C₈)-烷基、N((C₁-C₈)-烷基)₂、N-(C₁-C₈)-烷基-O-(C₁-C₈)-烷基、N(C₃-C₈)-环烷基，其中烷基环可以含有一个或多个选自N、O、S的杂原子，N((C₆-C₁₀)-芳基)-(C₁-C₈)-烷基、N((C₃-C₈)-环烷基)-(C₃-C₈)-芳基、N((C₆-C₁₀)-芳基)₂，其中芳族系和环烷可以含有一个或多个选自N、O、S的杂原子，得到式(IV)化合物：其中X、Y、R1和R2如上文A.1中所定义；反应温度为自-20℃至+30℃；随后该式(IV)化合物在Lewis酸存在下转化为式(IVa)化合物：其中Y、R1和R2如上文所定义；然后需要时将式(IVa)化合物经常规纯化方法纯化；并随后B.制备乙酰基葡萄糖酮：使式(IVa)化合物：与0.5-10当量的式(VI)的糖衍生物反应：其中PG为OH保护基团，该反应在1-15当量的有机或无机碱和0.01-5当量的相转移催化剂存在下、在10000∶1至1∶1的有机溶剂和水的混合物中、于-20℃至+80℃下进行，得到式(VII)化合物；其中PG、Y、R1和R2如上文所定义；并随后C.制备乙酰基葡萄糖亚甲基化物：将上文所述式(VII)化合物按下述方法反应：在适当的有机溶剂中、于-100℃至+100℃，采用1-15当量的一种或多种氢供体和0.1-5当量的一种或多种活化剂以及1-25当量的一种或多种另外的酸，所述活化剂选自氯化锂、溴、溴化钠或溴化钾、碘、碘化钠或碘化钾、三碘化钠或三碘化钾，得到式(VIII)化合物：其中PG、Y、R1和R2如上文所定义；随后D.制备噻吩-苷衍生物根据已知方法，将保护基团于碱或酸性条件下通过氧化或还原或用氟化物除去，该反应在0.01-25当量的有机或无机碱存在下、于适当的溶剂中、于-50℃至+150℃进行，随后转化为式(I)化合物：其中Y、R1和R2如上文所定义；随后将式(I)化合物经常规纯化方法纯化。