基质金属蛋白酶抑制剂

摘要

式(Ⅰ)的琥珀酰胺衍生物,其中W是－CO₂H或－CONHOH基;R,R₁和R₂各是氢或有机残基,R₃是α－氨基酸的残基且R₄是有机基团,是基质金属蛋白酶(MMPs)和肿瘤坏死因子－α(TNF)由细胞释放的抑制剂,因此它们可以用于预防、控制和治疗涉及MMPs或TNF的疾病。本发明还描述了其制备方法和含有它们的药用组合物。

主权项

1．一种化合物，它是式(Ⅰ)的琥珀酰胺衍生物，及其盐、前药、溶剂化物和水合物，其中W是-COOH或-CONHOH基团；R是氢、C₁-C₆烷基、苯基或苄基；R₁是氢或：-低级烷基，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基；芳基，特别是苯基和萘基；和芳基-(低级烷基)，特别是苄基；这些基团是未取代的或由一或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氨基、二甲基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氨基、羧基、羧甲基；或-基团-(CH₂)_m-杂环基或-(CH₂)_m-环丙基，其中m是0，或是从1至3的整数，且杂环基代表3至6元杂环，单独或者与苯或萘环稠合，含有至少一个氮原子；还优选的有琥珀酰亚氨基、苯二甲酰亚氨基、糖精、乙内酰脲、吲哚基、羟吲哚基、2-氧代-异二氢氮杂茚基、咪唑基、吡啶基、吗啉代、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌嗪基；且其中这些杂环基是未取代或由一或多个选自下列的取代基取代：溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、苄基、苯基、羟基、氧代、羧基和硝基；或-基团-(CH₂)_nCOOH或基团-(CH₂)_mCOOR^Ⅰ，其中n可以是1、2或3,m可以是0、1、2或3，且R^Ⅰ是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、烯丙基、苯乙烯基、1-萘基、2-萘基，或是未取代或由一至三个选自下列的取代基取代：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟、氯、溴、硝基、氨基、二甲基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氨基、羧基、羧甲基；或-选自-(CH₂)_mSO₂R^Ⅰ、-(CH₂)_mSO₂NH₂、-(CH₂)_mSO₂N(Me)₂、-(CH₂)_mSO₂NHR^Ⅰ的基团，其中m、R^Ⅰ和此R^Ⅰ基的可能取代基如上所定义，或基团-(CH₂)_mSO₂-(4-吗啉代)、-(CH₂)_mSO₂-(1-哌嗪基)、-(CH₂)_mSO₂-(4-甲基-1-哌嗪基)；或-基团-(CH₂)_nSO₃H，其中n如上所定义；-酰基，特别是乙酰基，或苯甲酰基，或苯乙酰基，或是未取代或由一或多个选自下列的取代基取代：溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、苄基、苯基、羟基、氧代、羧基和硝基；或-基团-C(O)-R^Ⅱ-C(O)R^Ⅲ，其中-R^Ⅱ-选自化学键、-CH₂-、其中m如上所定义的-CH₂(CH₂)_mCH₂-、-CH=CH-、-CH₂CH=CH-、亚苯基(即，-C₆H₄-)、-CH₂CH=CH-C₆H₄-、-CH₂CH₂CH=CH-、-CH₂-CC-、-CH₂CH₂-CC-、-CH₂CH₂CH=CH-C₆H₄-、-CH₂-CC-C₆H₄-、-CH₂CH₂-CC-C₆H₄-，且R^Ⅲ选自甲基、乙基、苯基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基和吗啉代；或-基团-C(O)-杂环基，其中杂环基如上定义，且其中此杂环基是未取代或由一或多个选自下列的取代基取代：溴、氯、氟、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、苄基、苯基、羟基、氧代、羧基和硝基；或-基团-C(O)-R^Ⅱ-杂环基或-C(O)-R^Ⅱ-芳基，其中R^Ⅱ、杂环基、芳基和此杂环基或芳基的可能取代基如上所定义；或R和R₁，与它们所连接的氮原子一起，代表吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、琥珀酰亚氨基或苯二甲酰亚氨基；R₂是C₃-C₁₅直链或支链烷基，它是未取代的或是由C₃-C₇环烷基取代；或R₂是C₃-C₁₅直链或支链烷基，它是未取代的或是由C₃-C₇环烷基取代；或R₂是基团-R^Ⅱ-H，其中R^Ⅱ如上所定义，它是未取代的或由一至三个选自下列的取代基取代：甲基、乙基、C₃-C₄直链或支链烷基、氟、氯、C₁-C₄烷氧基、硝基、氨基、二甲氨基、羧基、羧甲基；或R₂是基团-R^Ⅱ-X-R^Ⅳ，其中R^Ⅱ如上所定义，R^Ⅳ是C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₂-C₆链烯基、苯基、苯基(C₁-C₆)烷基或苯基(C₂-C₆)链烯基，它们是未取代的或由选自下列的基团取代：F、Cl、Br、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基，且X或是直接键，或是氧原子、硫原子、或亚磺酰基-S(O)-、磺酰基-S(O)₂或氨基甲酰基-CONH-或-NHCO-；R₃是天然或非天然α-氨基酸的特征基团，其中任一官能团，如果存在，可以被保护；R₄或者是O-烷基，其中烷基是C₁-C₄直链或支链烷基，特别是甲基、乙基和叔丁基，或者是O-苯基，及其由一至三个选自C₁-C₄直链或支链烷基、氯和甲氧基的取代基取代的衍生物；或R₄是-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-NH-芳基、-NH-杂环基；或R₄是由苯基或杂环基取代的-NH(C₁-C₆烷基)；或R₄是由选自-CONH₂、-NHCONH₂、-SO₂NH₂、-NHSO₂NH₂的基团取代的-NH(C₂-C₆烷基)，或它的其中末端氮原子由-或两个甲基取代的衍生物，或它的其中末端氮原子是吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基环的一部分的衍生物；或R₄是由氨基、保护的氨基、单(C₁-C₆)烷基氨基、二(C₁-C₆)烷基氨基、胍基、吗啉代、哌嗪基或N-甲基哌嗪基取代的-NH(C₂-C₆烷基)；或R₃与R₄一起是式-(CH₂)_m-NH-的基团，其中m是5至12，任选由-NR₅-基团间隔，其中R₅选自氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基羰基、芳基、芳基(C₁-C₆)烷基或芳基(C₁-C₆)烷氧基羰基，或由基团-C₆H₄-O-间隔，或由经其C-3和氮原子连接的吲哚环间隔；并且其中，在R₁、R₂、R₃、R₄和A的上述任一定义中的烷基、链烯基、苯基、环烷基、杂环基和特征基团可以是未取代的或由一或多个取代基取代，其条件是，当-NRR₁是-NH₂、保护的氨基或酰基氨基，R₃是叔丁基且R₄是氨基或烷基氨基时，则R₂不是异丁基。