吡唑并嘧啶酮抗心绞痛剂的制备方法

摘要

本发明有关于制造一系列吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类化合物的方法，其中所述的化合物它们是3′，5′-环磷酸鸟苷磷酸二酯酶(cGMP PDE)的强有力的和选择性的抑制剂，可应用于许多医疗领域，包括治疗各种心血管疾病诸如心绞痛，高血压，心力衰竭和动脉粥样硬化。

主权项

1.一种制备具有下式(1)的化合物及其药物上可接受的盐的方 法：式中：R¹是C₁-C₃烷基；R²是C₁-C₆烷基；R³是C₁-C₆烷基；R⁴是 随意选择地被OH，NR⁵R⁶，CONR⁵R⁶或CO₂R⁷取代的C₁-C₄烷基；随 意选择地被CN，CONR⁵R⁶或CO₂R⁷取代的C₂-C₄烯基；随意选择地被 NR⁵R⁶取代的C₂-C₄烷酰基；随意选择地被NR⁵R⁶取代的羟基C₂-C₄烷基；随意选择地被OH或NR⁵R⁶取代的(C₂-C₃烷氧基)C₁-C₂烷基； CONR⁵R⁶；CO₂R⁷；卤素；NHSO₂NR⁵R⁶；NHSO₂R⁸；吡啶基；或咪唑 基其上可随意选择地被甲基取代；R⁵和R⁶各自独立地是H或C₁-C₄烷基，或者和它们所连接的氮原子一起形成哌啶子基，吗啉代基， 4-(NR⁹)-哌嗪基或咪唑基，其中所说的基团可随意选择地被甲基或羟 基所取代；R⁷是H或C₁-C₄烷基；R⁸是随意选择地被NR⁵R⁶的取代 C₁-C₃烷基；R⁹是H；随意选择地被苯基取代的C₁-C₃烷基；羟基C₂- C₃烷基；或C₁-C₄烷酰基，其条件是当R¹是C₁-C₃烷基，R²是甲基而 R³是C₁-C₆烷基时，R⁴不能是C₁-C₄烷基或卤素， 该方法包括把具有式(II)的化合物： 其中R¹，R²和R³的定义和在本权利要求中前面所限定的相同，对于式 (I)化合物当其中R⁴为(A)：C₂-C₄烷酰基或羟基C₂-C₄烷基时，在一种Lewis 酸存在的条件下与具有通式(C₁-C₃烷基)COY而其中Y是卤素的酰 卤进行反应，接着随意选择地用还原方法把所得到的酮还原为相应的 醇； 当其中R⁴为(B)：C₂-C₄烷酰基或羟基C₂-C₄烷基，每个烷基被 NR⁵R⁶取代，其中R⁵和R⁶的定义与本权利要求前面的定义相同时， 在一种Lewis酸存在的条件下，与具有通式X(C₁-C₃烯基)COY而其中 X是卤素Y的定义与本权利要求中前面的定义相同的卤代酰卤进行反 应，然后把得到的卤代酮与具有通式R⁵R⁶NH的胺反应，并接着任意 选择地用还原方法将得到的氨基酮还原， 当其中R⁴为(C)：任意选择地被OH，NR⁵R⁶，CONR⁵R⁶或CO₂R⁷取代的C₁-C₄烷基，其中R⁵，R⁶和R⁷与本权利要求前面的定义相同或 者是溴时： (i)在氯甲基化反应条件下进行反应，然后把所得到的氯甲基化中 间体分别地进行下列反应： (a)还原反应，或者 (b)与碱金属氢氧化物反应，或者 (c)与具有通式R⁵R⁶NH的胺反应； (ii)在芳香溴化反应条件下进行反应； 当其中R⁴为(D)：2-位被CN，CONR⁵R⁶，或CO₂R⁷取代的C₂-C₄烯基，或2位被CN，CONR⁵R⁶，CO₂R⁷或CH₂NH₂取代的C₂-C₄烷基， 其中R⁵，R⁶和R⁷的定义与本权利要求前面的定义相同时，经上述(C)(ii) 的溴衍生物，与适当的α，β-不饱和腈，酰胺或酯分别地进行反应， 然后把任何得到的酯水解，把得到的烯基还原并且在腈的情况下进一 步或伴随还原腈基成为相应的伯氨基； 当R⁴为(E)：任意选择地被OH或NR⁵R⁶取代的(C₂-C₃烷氧基)C₁-C₂烷基，其中R⁵和R⁶的定义与本权利要求前面的定义相同时， 经上述(C)(i)中所得的氯甲基衍生物，与 (a)C₂-或C₃-烷醇进行反应，或者与 (b)C₂-或C₃-二醇进行反应，可随意选择地然后活化羟基以得到甲 烷磺酸酯，并且与具有通式R⁵R⁶NH的胺进行反应，或者与具有式为 R⁵NHP，R⁶NHP或P′₂NH的被保护的胺进行反应，其中P和P′是适当 的氨基保护基； 当R⁴为(F)：CONR⁵R⁶或CO₂R⁷，其中R⁵，R⁶和R⁷的定义与本权利 要求前面的定义相同时， 可经过上述(C)(ii)中所得的的溴衍生物，与锂-溴交换试剂反 应，然后把得到的芳基锂衍生物与二氧化碳反应，并把得到的羧酸以 适当活化的形式，分别与具有通式R⁵R⁶NH的胺或具有通式R⁷OH的 醇反应而转化为酰胺或酯衍生物； 当R⁴为(G)：NHSO₂NR⁵R⁶或NHSO₂R⁸，其中R⁵，R⁶和R⁸的定义与 本权利要求前面的定义相同时， 可在芳香硝化反应的条件下进行反应，然后把得到的硝基化合物 还原为相应的伯胺，并将所说的胺与具有通式R⁵R⁶NSO₂卤素的氨磺 酰卤化物反应，或者与具有通式R⁸SO₂卤素的磺酰卤化物反应，其中 卤素最好是氯；或者当R⁵和R⁶都是H时，与磺酰胺进行反应； 当R⁴为(H)：吡啶基或咪唑基并可任意选择地被甲基取代时，可 经过上述(C)(ii)中所得到的溴衍生物，进行以下的反应： (i)当R⁴是吡啶基或任意选择地被取代的C-连接的咪唑基时，在 一种钯催化剂存在的条件下，该溴衍生物与适当的吡啶基的或任意选 择地被取代的咪唑基的锌酸盐衍生物进行反应，或者 (ii)当R⁴是N-连接的咪唑基时，在铜-青铜，碘和一种碱存在的 条件下该溴衍生物与该咪唑化合物进行反应； 然后在每种情况下，通过可任意选择地析离成或形成产物的药物 上可接受的盐。