1,5–苯并二氮杂衍生物

摘要

式﹙Ｉ﹚化合物CC ﹙Ｉ﹚及其医药可接受盐和∕或易代谢酯等为胃激素和ＣＣＫ的拮抗剂﹐式中Ｒ１表笨基﹐Ｃ３－７环烷基﹐Ｃ７－１１桥连环烷基或Ｃ１－６烷基﹐该烷基可含羟基﹐苯基﹐Ｃ１－６烷氧羰基﹐Ｃ３－７环烷基或Ｃ７－１１桥连环烷基等取代基﹔Ｒ２ 表视需要含有1或2个选自卤素﹐C1-4烷基﹐C1-4烷硫基﹐氰基﹐硝基﹐三氟甲基、三氟甲氧基﹐﹙CH2﹚nR4或O﹙CH2﹚pR4等之中的取代基之苯基﹐其中R4表羟基﹐C1-4烷氧基﹐COR2R5或NR6R7﹔n 为0 或1 ﹔p 为1到4 之整数﹔ R3 表AIKNR8R9R基 R5 表氢或C1-4烷基﹔ R6 表氢或C1-4烷基﹔ R7 表氢﹐C1-4烷基﹐醯基﹐或含有一或多个羟基﹐羧基及∕或胺基等取代基之2-6烷基或6６和7７与其所连接的氮原子一起形成一5-7饱和杂环﹐环中另含一选自氧﹐硫或氮之中的杂原子及∕或可含有1或2个1-4烷基或羟基等取代基﹔ R8和 R9互相独立地表氢﹐C1-4烷基或C2-6烷基﹐其可含有一或多个羟基﹐羧基及∕或胺基等取代基﹔或R8和R9与其所连接的氮原子一起形成一5-7饱和杂环﹐环中可另含一选自氧﹐硫或氮之中的杂原子及∕或可含有1 或2 个C1-4烷基或羟基等取代基﹔Alk表视需要被羟基取代之直链或支链C2-6伸烷基链﹔ R10表氢或卤素原子﹔m 为0 ﹐1 或2 ﹔ X 为氧或NH。

主权项

1. 一种通式(I)化合物 及其医药可接受盐和/或易代谢酯,式中 R@su1表苯基,C@ss3@ss-@ss7环烷基,金刚烷基甲基或C@ ss1@ss-@ss6烷基, R@su2表视需要经1个选自卤素,C@ss1@ss-@ss4烷基,C@ ss1@ss-@ss4烷氧基,羟基或三氟甲基取代之苯基; R@su3表AlKNR@su8R@su9基; R@su8和R@su9互相独立地表氢,C@ss1@ss-@ss4烷基或NR@ su8R@su9一起表吗基、 咯啶基、六氢 啶基或六伸 甲 基亚胺基;Alk表视需要被羟基取代之直链或支链C@ ss2@ ss-@ss6伸烷基链; R@su1@su0表氢或第7位置上之氟; X为NH。2. 根据申请专利范围第1或2项之化合物,其 中R@su1表苯 基,环己基甲基,2-甲基丁基或1-金刚烷基甲基。3. 根据申请专利范围第1或2项之化合物,其中R@su1表1- 金刚烷基甲基。4. 根据申请专利范围第1或2项之 化合物,其中R@su2表苯 基,3-甲基苯基,4-氟苯基或4-甲氧基苯基。5. 根据 申请专利范围第1或2项之化合物,其中Alk表伸乙 基,伸丙基或2-羟甲基伸乙基。6. 根据申请专利范 围第1或2项之化合物,其中NR@su8R@ su9表胺基,二甲胺基,二乙胺基,吗基, 咯啶基, 六氢 啶基或六伸甲基亚胺基。7. 根据申请专利范 围第1或2项之化合物,其中R@su3表吗 基乙基, 咯啶基乙基,六氢 啶基乙基,二甲胺基 乙 基,二乙胺基乙基,二甲胺基丙基,胺基丙基、2-羟 甲基 -2-胺基乙基。8. 根据申请专利范围第1或2项之化 合物,其中R@su3表吗 基乙基。9. 根据申请专利范围第1或2项之化合 物,其中R@su1@su0 表氢。10. 根据申请专利范围第1项之化合物,其系( -)[1-(1- 金刚烷基甲基)]-2,4-二氧基-5-[2-(N-吗基)乙基]- 2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂 -3-基 ]-N'-苯基 ,及其生理可接受盐。11. 根据申请专利范围第1项 之化合物,其系N-[1-(1-金 刚烷基甲基)-2,4-二氧基-5-[2-(4-吗基)乙基]-2,3, 4,5-四氢-1H-苯并二氮杂 -3-基]-N'-苯基 ;N-[1-( 1-金刚烷基甲基)-2,4-二氧基-5-[2-(4-吗基)乙基]- 2,3,4,5-四氢-1H-苯并二氮杂 -3-基]-N'-(4-氟苯基) ; N-[2,4-二氧基-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-吗基) 乙基]-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂 -3-基]-N'- 苯基 ; N-[2,4-二氧基-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(1-六氢 啶 基)乙基]-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂 -3-基]- N'-苯基 ; N-[5-[2-(二甲胺基)乙基]-2,4-二氧基-1-(3-甲基-1- 丁基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂 -3-基]-N'- 苯基 ; N-[5-[2-(二甲胺基)乙基]-2,4-二氧基-1-(3-甲基-1- 丁基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂 -3-基]-N'-( 4-甲氧基苯基) ; N-[2,4-二氧基-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-吗基) 乙基]-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂 -3-基]-N'- (4-甲氧基苯基) ; N-[2,4-二氧基-1-(3-甲基-1-丁基)-5-[2-(4-吗基) 乙基]-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂 -3-基]-N'- (4-羟基苯基) ; N-[5-[2-(二乙胺基)乙基]-2,4-二氧基-1-(3-甲基-1- 丁基)]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并二氮杂 -3-基]-N'-苯 基 ; N-[5-[2-(二乙胺基)乙基]-2,4-二氧基-1-(3-甲基-1- 丁基)]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并二氮杂 -3-基]-N'-N'- (4-氟苯基) ; N-[(1-金刚烷基甲基)-5-[2-(二甲胺基)乙基]-2,4-二 氧基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂 -3-基]-N'-苯 基 ; N-[1-(1-金刚烷基)甲基-5-[3-(二甲胺基)丙基]-2,4- 二氧基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂 -3-基]-N'- 苯基 ; N-[1-(1-金刚烷基甲基)-2,4-二氧基-5-[3-羟基-2(R) 胺基丙基]-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂 -3-基] -N'-苯基 盐酸盐; N-[1-(1-环己基甲基)-2,4-二氧基-5-[2-(二乙胺基)乙 基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并二氮杂 -1H-苯并二氮杂 - 3-基]-N'-苯基 ; N-[1-(1-金刚烷基甲基)-2,4-二氧基-7-氟-5-[2-(4-吗 基)-乙基]-2,3,4,5-四氢-1H-1,7-苯并二氮杂 -3-基 ]-N'-苯基 ; N-[1-(3-甲基-1-丁基)]-2,4-二氧基-5-(2-(4-吗基) 乙基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并二氮杂 -3-基]-N'-(4- 氯苯基) ; N-[2,4-二氧基-1-(3-甲基丁-1-基)-5-[2-(4-吗基) 乙基]-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂 -3-基]-N'- (4-三氟甲基)苯基 ; N-[1-(1-金刚烷基甲基)-2,4-二氧基-5-[2-(1- 咯啶 基)乙基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并二氮杂 -3-基]-N'- 苯基 ; N-[2,4-二氧基-1-[2-(六伸甲基亚胺基)乙基]-5-苯基 -2,3,4,5-四氢-1H-苯并二氮杂 -3-基]-N'-(3-甲苯基) ;12. 根据申请专利范围第1或10项之化合物,系用于 治疗 经由将胃激素及/或CCK作用予以修饰具有治疗效益 的病 况治疗所用医药之用途。13. 一种用以治疗经由将 胃激素及/或CCK作用予以修饰 具有治疗效益的病况之医药组合物,其包含根据申 请专利 范围第1或10项之化合物为有效成份及一或多种生 理可接 受的载剂或赋形剂。14. 一种制备根据申请专利范 围第1项之化合物之方法, 其包含: (a) 用式(II)化合物R@su1,R@su3,R@su1@su0和m皆具有 式(I)所定义之意义且中Y表NHCOR@su1@su1基,其中R@su1 @su1为视需要经取代的苯氧基或为1-咪唑基 与胺(III)NH@ss2R@su2反应 (b) 用式(IV)化合物 与式(V)异氰酸酯 @qc O=C=NR@su2(V) 或与醯氯化物式(VI),进行反应 @qc ClCO(x)R@su2 (VI) (c) 用式(XI)化合物 与烷基化剂R@su8R@su9NAlkL反应,其中R@su8R@su9和Alk 具有式(I)所定义之意义且L为一脱离基。 (d) 用(XIX)化合物,其中R@su1@su1,R@su2,R@su1@su0 ,m,Alk和X皆具有式(I)所定义之意义且L为一脱离基 与胺R@su8@ssaR@su9@ssbNH反应,其中R@su8@ssa和R@su9 @ssb分别具有R@su8和R@su9基所定义的意义或R@su8@ssa 和/或R@su9@ssb为氮保护基; 其后于必要或视需要对所得化合物进行一或多种 下列操作 :- () 脱除一或多个保护基; () 将一种本发明化合物转化成另一种本发明化 合物;