杂环取代的苯乙酸衍生物的制备方法

摘要

本发明涉及被五员氮杂环通过N原子键合取代的苯乙酸衍生物。它们是通过使被离去基取代的苯乙酸衍生物与适当的氮杂环反应而制得的，可用作药物中的活性物质，治疗高血压和动脉粥样硬化。

主权项

1.一种制备式(I)的杂环取代的苯乙酸衍生物及其盐的 方法：式中 A代表下式的、通过氮原子键合的杂环基团式中 E、G、L和M相同或不同，代表环丙基、氢、卤素、全氟低级烷 基或下式基团 -CO-R⁵或-CONH-CH(H₆H₅)-CH₂OH式中 R⁵代表氢、羟基或直链或支链的低级烷氧基，或代表式 -NR⁹R¹⁰，其中 R⁹和R¹⁰相同或不同，代表氢、直链或支链低级烷基， R⁸代表氢、羟基、低级酰氧基， a和b相同或不同，代表数字0、1或2， R代表氢、苯基或噻吩基，它们也可被直链或支链的低级烷氧 基所取代， T代表氢或式-OR^4′或-CO-R^5′基团 式中R^4′代表氢或直链或支链低级酰基， R^5′代表羟基或直链或支链低级烷氧基， 或者 E，G，L和M代表含至多6个碳原子的直链或支链烷基、链烯 基或链二烯基，它们也可被下述基团取代：卤素，或下列基团 之一： -OR^4″， -CO-R^5″， -NR⁹R¹⁰， 式中 R^4″代表氢或甲氧基-乙氧基甲基， R^5″代表羟基或直链或支链低级烷氧基， R⁹与R¹⁰相同或不同，并且代表氢或低级酰基， 或者 E和G或L和M每一组均可与它们相连的杂环一起形成 稠合上去的苯基或吡啶环，这些环也可被式-V-W基团所取 代， 其中 V代表直链或支链低级亚烷基， W代表氢， B代表直链低级亚烷基， D代表氢， R¹和R²相同或不同，代表氢、羟基或含至多7个碳原子的直链 或支链烷基，它们也可以被环戊基、环己基或苯基所取代， 或者 R¹代表氢，R²代表环戊基、环己基、环庚基或苯基， R³代表四唑基，或者代表式-CN，-CO-R¹⁴，-CO-NR¹⁹R²⁰，或-CO-NR²¹-SO₂-R²²基团， 式中 R¹⁴代表羟基、含至多6个碳原子的直链或支链烷氧基， R¹⁹代表氢， R²⁰代表下式基团式中 R²⁵和R²⁶相同或不同，代表氢、苯基或苄基，上述基团本身又可 被卤素或羟基所取代， R²⁷代表氢或低级酰基，R²¹代表氢， R²²代表直链或支链低级烷基、苄基、2-苯基乙烯基或苯 基，所述基团任选由卤素、三氟甲基或低级烷基所取代， 其特征在于：在惰性溶剂中，必要时在适当的碱存在下和 在适当的保护性气体中，使通式(II)化合物与通式(III)化合 物反应，得到通式(Ia)化合物，通式(II)如下：式中 B、D、R¹和R²的定义同前，X代表典型的离去基团，包括氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基或 甲磺酸酯基， 并且 R^3′代表含至多6个碳原子的烷氧羰基或氰基， 通式(III)为 A-H(III) 式中A的定义同前； 通式(Ia)如下：式中，A、B、D、R¹、R²和R^3′的定义同前；当化合物为酸(R³＝COOH)时，可用常规方法将得到的酯 或氰基水解； 当制备酰胺和酰基磺酰胺(R³＝-CO-NR¹⁹R²⁰或-CO-NR²¹SO₂-R²²)时，将式(Ia)的酯或酸经常规方法活 化后直接与通式(IV)的胺或(V)的磺酰胺反应，必要时，反应 在适当的碱、或助剂、酸结合剂和/或脱水剂存在下进行， 式(IV)和式(V)如下： HNR¹⁹R²⁰(IV)，HNR²¹SO₂R²²(V)， 式中R¹⁹、R²⁰、R²¹和R²²具有上述定义；和 当R³代表四唑环时，使氰基化合物(II，R^3′＝CN)在胺盐 酸盐的存在下与叠氮化钠，或与一种叠氮化锡反应；和 必要时，可在任何一步中引入取代基D和取代基E、G、M 和L，通常用常规方法在酸步骤(R³＝COOH)中引入，所述常 规方法包括：还原、卤化、去氢卤化、氧化、烷基化或水解；或者 将其转化为其它官能团； 必要时，分离异构体，和与适当的碱或酸反应制备其盐。