生产新型的三氟甲基酮取代的肽衍生物之方法

摘要

本发明涉及医药上使用的三氟甲基酮，它由在下文所指出的按化学式Ia、Ib、Ic构成的二-、三-、四-肽衍生物及其盐类所取代，这些衍生物是人的白血球弹性蛋白酶的抑制剂。在此也描述了含有肽衍生物的医药成分和制造方法以及在制造肽衍生物过程中使用的中间产品。

主权项

1、一种制备以下所示的式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc化合物或其可作药用的盐的方法式中：n是1；R¹是C_1-4-烷基；A是选自-NH·CO-、-O-CO-或-CO-的一个基团；R²是苯基，苄基或者是任选地带有选自苄氧羰基、苄氧羰基氨基、苯基磺酰氨基和(苯基磺酰氨基)羰基基团中的一个基团的C_1-4烷基；R⁴和R⁶是氢；R⁵是任选地带有一个苄氧羰基或苄氧羰基氨基基团的C_1-4烷基；而且其中R³是选自以下所示的一个基团：(1)C_1-6-烷基，该烷基任选地带有以下所示的一个基团：C_1-4烷氧羰基，(C_1-4-烷氧羰基)氨基，羧基，2-(C_1-4烷氧基)乙氧基、金刚烷基、吗啉基、吡啶基、噻吩基、氧吡咯烷基、苯基(C_1-4烷氧羰基)苯基、羧苯基、苯氧基、(C_1-4烷氧羰基)苯氧基，(氨基甲酰基)苯氧基，(氨基甲酰甲基)苯氧基，苯磺酰氨基，(甲磺酰氨基)羰基，(苯磺酰氨基)羰基，(萘磺酰氨基)羰基，(金刚烷磺酰氨基)羰基和(氯苯磺酰氨基羰基)苯基；(2)萘基，氨基氯苯基，任选地被羟基取代的苯基，C_1-4-烷氧基，C_1-4-烷氧羰基，羧基，卤素，二卤素，(甲磺酰基氨基)羰基，(萘磺酰基氨基)羰基和[N-苄基-(4-溴苯磺酰基)氨基]羰基；(3)一个以式W·SO₂·NH·CO·苯基表示的基团，其中W是任选地带有卤素或硝基的苯基；(4)一个以式Y·CO·NH·(CH₂)_m-表示的基团，其中m是2-5而Y是以下的基团之一：苯基，苄基，二苯基甲基，苯氧甲基，苄氧基，C_1-4-烷氧基，(C_1-4-烷氧羰基)苯氨基，(2-吡啶基)乙氧基，羧苯基氨基；(5)环戊基或十一烷基，任选地被C_1-4-烷氧羰基或羧基取代；(6)在苯环上任选地被C_1-4-烷氧羰基、羧基或(氯苯磺酰氨基)羰基取代的2-苯基乙烯基；以及(7)2-(脲基羰基)乙烯基，二(苄氧甲基)甲基或二(2-苯氧乙基)甲基其特征在于氧化以下所示的式Ⅶa、Ⅶb或Ⅶc的一种醇式中：n、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和A的定义如上所述，该氧化作用通过以下的反应进行：(a)在温度约为-20至-70℃和一种适宜的溶剂中与一种草酰氯、二甲基亚砜和一种叔胺的混合物反应；(b)在温度约为15至30℃与一种乙酸酐与二甲基亚砜的混合物反应；(c)在温度约为15至30℃，在一种适宜的溶剂中与三氧化铬-吡啶复合物反应；或者(d)在温度约为15至30℃，在一种适宜的溶剂中与Dess-Martin过碘烷反应；然后，任选地进行以下反应：为了制备在R³基团含有一个羧基的式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc的化合物，再将在R³基团含有一个羧酸酯的式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc化合物水解，该水解作用包括在温度约为15至30℃，在一种适宜的含水溶剂中使该含酯化合物与一种氢氧化碱金属反应；以及为了制备在R³基团含磺酰氨基羰基的式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc的化合物，再将在R³基团含羧基的式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc化合物在温度约为15至30℃和在一种适宜的溶剂中以及在碳化二亚胺的存在下与磺酰胺的氨基缩合；以及当需要制备式Ⅰ化合物的药用盐时，再进一步进行常规的盐形成步骤。