制备咪唑基-链烯酸的方法

摘要

具有下式的血管紧张素II受体拮抗剂，该类拮抗剂可用于治疗高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭和青光眼。本发明提供了制备所述化合物的方法。本发明还叙述了含有上述拮抗剂的药物组合物、用上述化合物在哺乳动物体内产生血管紧张素II受体拮抗作用的方法。下式中，各基团的定义见说明书中。

主权项

1、制备式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐的方法式中R¹为金刚烷基甲基或苯基、萘基或联苯基，各芳基是未被取代的，或者是由1-3个取代基取代的，取代基系选自卤素、C_1-4烷基、硝基、CO₂R⁷、四唑-5-基、C_1-4烷氧基、羟基、CONR⁷R⁷、CN或CF₃；R²为C_2-10烷基或C_3-10链烯基，X为单键或硫；R³为氢、卤素或CF₃；R⁴为氢或C_1-4烷基；R⁵为噻吩基-Y-、咪唑基-Y-、呋喃基-Y-或吡啶基-Y-，各基团可以是未取代的，也可以是由甲基或甲氧基取代的；Y为单键或者为直链或支链的或由苯基或苄基任意取代的C_1-6亚烷基；R⁶为-Z-COOR⁸或-Z-CONR⁷R⁷；Z为单键、乙烯基、-CH₂-O-CH₂-或由C_1-4烷基、1或2个苄基或噻吩甲基任意取代的亚甲基，各个R⁷独立地为氢；R⁸为氢、C_1-6烷基或2-二(C_1-4烷基)氨基-2-氧代乙基；该方法包括：a)在碱存在下使用(Ⅱ)化合物与(C_1-4烷氧基)₂-P(O)-CH(R⁵)COOC_1-6烷基(其中R⁵的定义同式(Ⅰ)反应，式中，R²、R³和X的定义同式(Ⅰ)，R^1′与式(Ⅰ)中R¹相同，但是在R^1′上的取代基不包括四唑-5-基、OH或CO₂H；或者b)使式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应，式中，R²、R³、R⁴、R⁵和X的定义同式(Ⅰ)，式中，W为卤素、C_1-4烷基、硝基、CO₂C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、CN或CF₃，P为0-3；或者，c)在碱存在下使以上定义的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应，式中R⁵定义同式(Ⅰ)；或d)使式(Ⅵ)化合物与一种碱反应，式中，R²、R³、R⁴、R⁵和X的定义同式(Ⅰ)，R^1′为式(Ⅰ)中定义的R¹，但在R^1′基团上的取代基不包括四唑-5-基、OH或CO₂H，并且R¹¹为COCH₃或SO₂CH₃；或者e)在碱存在下使以上定义的式(Ⅱ)化合物与合适的杂环乙酸在乙酐中反应，然后(i)对于其中Z为-CH₂-O-CH₂-的式(Ⅰ)化合物，将上面制得的式(Ⅰ)酯还原，接着与卤代乙酸C_1-6烷基酯反应；或者(ii)对于其中Z为亚甲基的式(Ⅰ)化合物，将上面制得的式(Ⅰ)酯化合物还原，接着与氯代甲酸C_1-6烷基酯反应，然后在膦配体存在下与一氧化碳进行反应；或者(iii)对于其中Z为被C_1-4烷基、苄基或噻吩甲基取代的亚甲基的式(Ⅰ)化合物，使上面制得的其中Z为亚甲基的式(Ⅰ)酯化合物与二烷基氨基锂反应，然后与烷基化试剂反应；然后，如果需要(i)对于其中R¹基团为被羟基取代的式(Ⅰ)化合物，可以将其中R¹基团由C_1-4烷氧基取代的式(Ⅰ)化合物脱去保护基；或者(ii)对于其中R¹基团为被羧基取代的式烷基取代的式(Ⅰ)化合物水解；或者(iii)对于其中R¹基团被四唑-5-基取代的式(Ⅰ)化合物，可将其中R¹基团被羧基取代的式(Ⅰ)化合物与卤化剂反应，接着与氨反应使其转变为伯酰胺，用草酰氯/二甲基甲酰胺脱水，并与叠氮化物反应；或者(iv)对于其中R⁶为-Z-COOH的式(Ⅰ)化合物，可以将其中R⁶为-Z-COOC_1-6烷基的式(Ⅰ)化合物水解；或者(v)对于其中R⁶为-Z-CONR⁷R⁷(这里R⁷为氢)的式(Ⅰ)化合物，可以将其中R₆为-Z-COOH的式(Ⅰ)化合物与卤化剂反应，按着与适当取代的胺反应，然后，需要时，制备可药用的盐。