发明名称 经取代之苯基酚白三烯拮抗剂
摘要 一种如下式化合物□ Ⅰ或其一种制药上可接受之硷加成盐类,式中R1为C1-C5烷基,C2-C5烯基,C2-C5炔基,C1-C4-烷氧基, (C1-C4烷基) 硫,卤素,或R2-取代之苯基;各R2与R3分别为氢,卤素,羟基,C1-C4烷基,C1-C4烷氧基, (C1-C4烷基) -S(O)q-,三氟甲基,或二- C1-C3-烷基)胺基;X为-O-,-S-,-C(=O)-,或-CH2-Y为-O-或-CH2-;或当共同组合时,-X-Y-为-CH=CH-或-C≡C-;Z为一个键结或直键或分支之C1-C10亚烷基;A为一个键结,-O-,-S-,-CH=CH-,或-CRaRb-;其中 Ra与Rb分别为氢,C1-C5,烷基,或R7-取代之苯基,或当与所附接之碳原子共同组合时形成一个C4-C8环烷基环; R4为R6,CC , CC , CC ,CC , CC ,CC , CC ,CC ,或 CC ;其中各R5分别为氢或C1-C4烷基;各R6 分别为-COOH,5-四唑基,-CON(R9)2’或-CONHSO2R10;各R7氢,C1-C4烷基,C2-C5烯基,C2-C5炔基,基,甲氧基,-W-R6,-T-G-R6,(C1-C4烷基)-T-(C1-C4亚烷基)-O-,或羟基;R8为氢或卤素;各R9分别为氢,苯基,或C1-C4烷基,或当与氮原子共同组合时,形成一个吗基,六氢啶基,六氢基,或咯啶基;R10为C1-C4烷基或苯基;R11为R2,-W-R6,或-T-G-R6;各W为一个键结或一个含有1至8个碳原子之直键或分支之二价烃残基;各G为一个含有1至8个碳原子之直链或分支之二价烃残基;各T为一个链结,-CH2-,-O-,-NH-,-NHCO-,-C(=O)-,或-S(O)q-;K为-C(=O)-或-CH(OH)-;各q分别为0,1或2;P为0或1;且t为0或1;若X为-O-或-S-时,Y不能为-O-;若Y为-O-时,Z与A不能同时为一个键结;若A为-O-或-S-时,R4不能为R5;若A为-O-或-S-且Z为一个键结时,Y不能为-O-;若Y为-O-时,Z不能为一个键结;且若P为O时,W不能为一个键结。
申请公布号 TW232684 申请公布日期 1994.10.21
申请号 TW082100152 申请日期 1993.01.12
申请人 礼来大药厂 发明人 史帝芬.理查.贝克;伊利莎白.安德里.史密特林;保罗.艾德华.佛罗里希吉;麦可.约瑟夫.苏菲亚;杰生.史考特.沙耶;罗伯.戴兰.迪拉得
分类号 C07C63/06;C07C63/08;C07C69/78 主分类号 C07C63/06
代理机构 代理人 陈长文 台北巿敦化北路二○一号七楼
主权项 1.一种如下式化合物或其一种制药上可接受之硷 加成盐类 ,式中RC_1C为CC_1C-CC_5C烷基,(CC_1C-CC_4C烷基) 硫,卤素,或RC_2C-取代之苯基;各RC_2C与RC_3C分别 为氢,卤素,CC_1C-CC_4C烷基,CC_1C-CC_4C烷氧基, 三氟甲基,或二-(CC_1C-CC_3C-烷基)胺基;X为-O- ,或-CHC_2C-;Y为-CHC_2C-;或当共同组合时,-X -Y-为-CH=CH-或-C≡C-;Z为一个键结或直链或分 支之CC_1C-CC_6C亚烷基;A为一个键结,-O-,或- CRaRb-,其中Ra与Rb分别为氢,CC_1C-CC_5C烷基,RC_ 4C为RC_6C,其中各RC_5C分别为氢或CC_1C-CC_4C烷基; 各RC_6C分别为-COOH,5-四唑基,-CON(RC^9C),或- CONHSOC_2CRC_10C;各RC_7C为氢,CC_1C-CC_4C烷基, 苄基,甲氧基,-W-RC_6C,-T-G-RC_6C,(CC_1C-C C_4C烷基)-T-(CC_1C-CC_4C亚烷基)-O-,或羟基;R C_8C为氢或卤素;各RC_9C分别为氢或CC_1C-CC_4C烷基 ,或当与氮原子共同组合时,形成一个吗基;RC_10C为 CC _1C-CC_4C烷基或苯基;RC_11C为RC_2C或-W-RC_6C; 各W为一个键结或一个含有1至8个碳原子之直链或 分支之 二价烃残基;各G为一个含有1至8个碳原子之直链或 分支 之二价烃残基;各T为一个键结,-CHC_2C-,-O-,- NHCO-,-C(=O),或-S(O)C_qC-;K为-C(=O)-或- CH(OH)-;各q分别为0,1或2;P为0或1;且t为0或1;若 X为-O-或-S-时,Y不能为-O-;若Y为-O-时,Z与 A不能同时为一个键结;若A为-O-或-S-时,RC_4C不 能为RC_6C;若A为-O-或-S-且Z为一个键结时,Y不能 为-O-;若Y为-O-时,Z不能为一个键结;且若P为O时 ,W不能为一个键结。2.根据申请专利范围第1项之 化合物,具有下式其中RC_1 C、RC_2C、RC_4C、Z及A如申请专利范围第1项之定义, 及其制药上可接受之硷加成盐类。3.根据申请专 利范围第2项之化合物,该化合物为2-[2 -丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟苯氧 基]丙氧基]-苯氧基]苯甲酸或其一种制药上可接受 之硷 加成盐类。4.根据申请专利范围第2项之化合物,该 化合物为3-(2 -(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟苯氧基]丙氧基 ]-6-(4-羧苯氧基)苯基)丙酸或其一种制药上可接受 之 硷加成盐类。5.根据申请专利范围第2项之化合物, 该化合物为1-(4 -羧甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙 基-4-(4-氟苯基)-5-羟苯氧基]己烷或其一种制药上 可接受之硷加成盐类。6.根据申请专利范围第2项 之化合物,该化合物为3-[4 -[7-羧基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯 基)-5-羟苯氧基)丙氧基]-9H-氧杂 ]]丙酸或其一种 制药上可接受之硷加成盐类。7.根据申请专利范 围第2项之化合物,该化合物为5-[3 -[2-(1-羧基)-乙基]-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟 苯基)-5-羟苯氧基]-丙氧基]苯基]-4-戊炔酸或其一 种制药上可接受之硷加成盐类。8.根据申请专利 范围第2项之化合物,该化合物为3-(5 -(6-(4-(4-氟苯基)-5-羟基-2-乙苯氧基)丙氧基 )-2-羧甲基-1,2,3,4-四氢-1(2H)-酮)丙酸或其 一种制药上可接受之硷加成盐类。9.一种用于治 疗乾癣、关节炎、肺病、急性呼吸痛苦症候 群、休克、气喘、肠炎及肺纤维变性之医药组合 物,系包 含根据申请专利范围第1项之化合或其一种制药上 可接受 之硷加成盐类,及一种制药上可接受之载体。10.一 种如下式化合物RC_1C为CC_1C-CC_5C烷基,(CC_1C -CC_4C烷基)硫,卤素,或RC_2C-取代之苯基;各RC_2C 与RC_3C分别为氢,卤素,CC_1C-CC_4C烷基,CC_1C-CC _4C烷氧基,三氟甲基,或二-(CC_1C-CC_3C-烷基)胺 基;X为-O-,或-CHC_2C-;Y为-CHC_2C-;或当共 同组合时,-X-Y-为-CH=CH-或-C≡C-;Z为一个键 结或直链或分支之CC_1C-CC_6C亚烷基;A为一个键结, -O-,或-CRaRb-,其中Ra与Rb分别为氢,CC_1C-CC_ 5C烷基,RC_4C为RC_6C,其中各RC_5C分别为氢或CC_1C- CC_5C烷基;各RC'CC_6C分别为-COOH,5-四唑基,- CON(RC^9C)C_2C,-CONHSOC_2CRC_10C,-COOR,或-CN ;各RC_7C氢,CC_1C-CC_4C烷基,苄基,甲氧基,-W- RC_6CC'C,-T-G-RC_6C,(CC_1C-CC_4C烷基)-T-(C C_1C-CC_4C亚烷基)-O-,或羟基;RC_8C为氢或卤素; 各RC_9C分别为氢,或CC_1C-CC_4C烷基,或当与氮原子 共同组合时,形成一个吗基;RC_10C为CC_1C-CC_4C烷基 或苯基;RC_11C为RC_2C或-W-RC_6CC'C;R为CC_1C-CC _6C烷基,各W为一个键结或一个含有1至8个碳原子之 直 链或分支之二价烃残基;各G为一个含有1至8个碳原 子 之直链或分支之二价烃残基;各T为一个键结,-CHC_2C -,-O-,-NHCO-,-C(=O),或-S(O)C_qC-;K为 -C(=O)-或-CH(OH)-;各q分别为0,1或2;P为0 或1;且t为0或1;若X为-O-或-S-时,Y不能为-O -;若Y为-O-时,Z与A不能同时为一个键结;若A为-O -或-S-时,RC_4CC'C不能为RC_6CC'C;若A为-O-或 -S-且Z为一个键结时,Y不能为-O-;若P为O时,W不 能为一个键结;且其中至少一个RC_6CC'C必须为-COOR 或 -CN。11.根据申请专利范围第10项之化合物,具有下 式其中RC_ 1C、RC_2C、Z及A如申请专利范围第1项之定义,RC_4CC' C如申请专利范围第10项之定义。12.根据申请专利 范围第11项之化合物,该化合物为2-[2 -丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟苯氧 基]-丙氧基]苯氧基]苯甲酸之CC_1C-CC_6C烷基酯。13. 根据申请专利范围第12之化合物,该化合物为2-[2- 丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟苯氧基 ]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯。14.根据申请专利范 围第11项之化合物,该化合物为(3-( 2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟苯氧基]丙氧 基]-6-(4-羧苯氧基)苯基)丙酸之CC_1C-CC_6C烷基酯 。15.根据申请专利范围第11项之化合物,该化合物 为1-(4 -(羧甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙 基)-4-(4-氟苯基)-5-羟苯氧基]己烷之CC_1C-CC_6 C烷基酯。16.根据申请专利范围第1项之化合物,用 作用于治疗哺 乳动物所罹患因白三烯释出而引起之任何病症上 之药物。17.一种制备式XI化合物之方法式中RC_21C 为氢,CC_1C- CC_4C烷氧基,CC_1C-CC_4C烷基,三氟甲基,-COORC_ 25C,或卤素;RC_22C为氢,CC_1C-CC_4C烷氧基,CC_1C -CC_4C烷基,三氟甲基,或卤素;RC_23C为氢,卤素,C C_1C-CC_4C烷氧基,CC_1C-CC_4C烷基,硝基,三氟甲 基,视需要经取代之苯氧基,视需要经取代之苯硫 基,或 咯啶基;且T为-O-,-S-或-NRC_20C,其中RC_20C 为氢或CC_1C-CC_3C烷基且RC_25C为CC_1C-CC_4C烷基; 但是氰基之位置相对于苯环上T附接点为2-或4-位 置; 该制法包括使一种式XII苯酚,硫苯酚或苯胺衍生物 式中T ,RC_21C,及RC_22C如上述之相同定义,与一种式XIII氟 苄衍生物反应,式中RC_23C如上述定义且氰基之位 置系 相对于苯环上氟基团呈2-或4-位置,于一种质子惰 性溶 剂中,在一种强硷之存在下进行。18.根据申请专利 范围第17项之方法,其中该硷为氟化钾
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