吗啉和硫代吗啉速激肽受体拮抗药

摘要

具有上面通式的取代杂环，是速激肽(tachkinin)受体拮抗药，用于治疗炎症，疼痛或偏头痛及哮喘而且是钙通道阻塞剂，用于治疗心血管疾病如心绞痛、高血压或局部缺血。

主权项

1、下式结构的化合物 或其药学上可接受的盐， 其中： R¹选自下列基团： (1)氢； (2)未取代或被一个或多个选自下述的取代基取代的C_1-6烷基： (a)羟基， (b)氧代， (c)C_1-6烷氧基， (d)苯基-C_1-3烷氧基， (e)苯基， (f)-CN， (g)卤素， (h)-NR⁹N¹⁰，其中R⁹和R¹⁰独立选自： (i)氢， (ii)C_1-6烷基 (iii)羟基-C_1-6烷基，和 (iv)苯基， (i)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (j)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (k)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (l)-COR⁹，其中R⁹的定义同上， (m)-CO₂R⁹，其中R⁹的定义同上， (n)杂环，其中该杂环选自： (A)苯并咪唑基， (B)苯并呋喃基， (C)苯并噻吩基， (D)苯并噁唑基， (E)呋喃基， (F)咪唑基， (G)吲哚基， (H)异噁唑基， (I)异噻唑基， (J)噁二唑基， (K)噁唑基， (L)吡嗪基， (M)吡唑基， (N)吡啶基， (O)嘧啶基， (P)吡咯基， (Q)喹啉基， (R)四唑基， (S)噻二唑基， (T)噻唑基， (U)噻吩基， (V)三唑基， (W)氮杂环丁烷基， (X)1，4-二噁烷基， (Y)六氢吖庚因基， (Z)环氧乙烷基， (AA)哌嗪基， (AB)哌啶基， (AC)吡咯烷基， (AD)四氢呋喃基， (AE)四氢噻吩基， 并且，其中杂环是未取代或被选自下列一个或多个取代基所取代 (i)C_1-6烷基，未被取代的或被卤，-CF₃，-OCH₃或苯基取代， (ii)C_1-6烷氧基， (iii)氧代， (iv)羟基， (v)硫代， (vi)-SR⁹，其中R⁹的定义同上， (vii)卤素， (viii)氰基， (ix)苯基， (x)三氟甲基， (xi)-(CH₂)_m-NR⁹N¹⁰，其中m为0、1或2，R⁹和R¹⁰如上定义， (xii)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上定义， (xiii)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰如上定义， (xiv)-CO₂R⁹，其中R⁹如上定义，和 (xv)-(CH₂)m-OR⁹，其中m和R⁹如上定义； (3)未取代的或被一个或多个选自下列取代基取代的C_2-6链烯基； (a)羟基， (b)氧代， (c)C_1-5烷氧基， (d)苯基-C_1-3烷氧基， (e)苯基， (f)-CN， (g)卤素， (h)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (i)-COR⁹，其中R⁹定义同上， (j)-CO₂R⁹，其中R⁹定义同上， (k)杂环，其中该杂环的定义同上； (4)C_2-6炔基； (5)苯基，未被取代或被选自下列一个或多个取代基所取代： (a)羟基， (b)C_1-6烷氧基， (c)C_1-6烷基， (d)C_2-5链烯基， (e)卤素， (f)-CN， (g)-NO₂， (h)-CF₃， (i)-(CH₂)m-NR⁹R¹⁰，其中m，R⁹和R¹⁰的定义同上， (j)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (k)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (l)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (m)-CO₂NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (n)-COR⁹，其中R⁹定义同上， (o)-CO₂R⁹，其中R⁹定义同上； R²和R³独立选自： (1)氢， (2)未取代或被一个或多个选自下述取代基取代的C_1-5烷基： (a)羟基， (b)氧代， (c)C_1-5烷氧基， (d)苯基-C_1-3烷氧基， (e)苯基， (f)-CN， (g)卤素， (h)-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰和定义同上， (i)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (j)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (k)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (l)-COR⁹，其中R⁹定义同上， (m)-CO₂R⁹，其中R⁹定义同上； (3)未取代的或被一个或多个选自下述取代基取代的C_2-5链烯基: (a)羟基， (b)氧代， (c)C_1-5烷氧基， (d)苯基-C_1-3烷氧基， (e)苯基， (f)-CN， (g)卤素， (h)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (i)-COR⁹，其中R⁹定义同上， (j)-CO₂R⁹，其中R⁹定义同上； (4)C_2-6炔基； (5)未取代的或被一个或多个选自下述取代基取代的苯基； (a)羟基， (b)C_1-5烷氧基， (c)C_1-5烷基， (d)C_2-5链烯基， (e)卤素， (f)-CN， (g)-NO₂， (h)-CF₃， (i)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰，其中m，R⁹和R¹⁰的定义同上， (j)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (k)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (l)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (m)-CO₂NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (n)-COR⁹，其中R⁹定义同上， (o)-CO₂R⁹，其中R⁹定义同上； R¹和R²可一同连结形成选自下列基团的杂环： (a)吡咯烷基， (b)哌啶基， (c)吡咯基， (d)吡啶基， (e)咪唑基， (f)噁唑基，和 (g)噻唑基， 其中所述杂环为未取代或被一个或多个选自下述取代基取代： (i)C_1-6烷基， (ii)氧代， (iii)C_1-6烷氧基， (iv)-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (v)卤素，和 (vi)三氟甲基； 以及R²和R³可一同连结形成选自下述基团的碳环： (a)环戊基， (b)环已基， (c)苯基， 并且其中所述碳环可以是未取代或被一个或多个选自下述取代基取代： (i)C_1-6烷基， (ii)C_1-6烷氧基 (iii)-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰和定义同上， (iv)卤素，和 (v)三氟甲基； 并且R²和R³可一同连结成选自下述基团的杂环； (a)吡咯烷基， (b)哌啶基， (c)吡咯基， (d)吡啶基， (e)咪唑基， (f)呋喃基， (g)噁唑基， (h)噻吩基，和 (i)噻唑基， 其中所述杂环为未取代或被一个或多个选自下述取代基取代： (i)C_1-6烷基， (ii)氧代， (iii)C_1-6烷氧基， (iv)-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (v)卤素，和 (vi)三氟甲基； X选自： (1)-O-， (2)-S-， (3)-SO-，和 (4)-SO₂-； R⁴选自下列基团： (2)-Y-C_1-8烷基，其中烷基为未取代或被一个或多个选自下述取代基取代： (a)羟基， (b)氧代， (c)C_1-5烷氧基， (d)苯基-C_1-3烷氧基， (e)苯基， (f)-CN， (g)卤素， (h)-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (i)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (j)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (k)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰定义同上， (l)-COR⁹，其中R⁹定义同上，和 (m)CO₂R⁹，其中R⁹定义同上， (3)-Y-C_2-5链烯基，其中该链烯基为未取代或被一个或多个选自下述取代基取代； (a)羟基， (b)氧代， (c)C_1-6烷氧基， (d)苯基C_1-3烷氧基， (e)苯基， (f)-CN， (g)卤素， (h)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (i)-COR⁹，其中R⁹定义同上，和 (j)CO₂R⁹，其中R⁹定义同上； (4)-O(CO)-苯基，其中该苯基为未取代或被一个或多个R⁶，R⁷和R⁸取代； R⁵选自下列基团： (1)未取代或被一个或多个R¹¹，R¹²和R¹³取代的苯基； (2)C_3-7环烷基 (3)杂环，其中该杂环定义同上； R⁶、R⁷和R⁸独立选自下列基团： (1)氢； (2)未取代或被一个或多个选自下列取代基取代的C_1-6烷基： (a)羟基， (b)氧代， (c)C_1-6烷氧基， (d)苯基-C_1-3烷氧基， (e)苯基， (f)-CN， (g)卤素， (h)-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (i)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (j)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (k)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰定义同上， (l)-COR⁹，其中R⁹定义同上，和 (m)CO₂R⁹，其中R⁹定义同上； (3)未取代或被一个或多个选自下列取代基取代的C_2-6链烯基： (a)羟基， (b)氧代， (c)C_1-6烷氧基， (d)苯基-C_1-3烷氧基， (e)苯基， (f)-CN， (g)卤素， (h)-CONR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (i)COR⁹，其中R⁹定义同上， (j)CO₂R⁹，其中R⁹定义同上； (4)C_2-6炔基； (5)未取代或被一个或多个选自下列取代基取代的苯基： (a)羟基， (b)C_1-6烷氧基， (c)C_1-6烷基， (d)C_2-5链烯基， (e)卤素， (f)-CN， (g)-NO₂， (h)-CF₃， (i)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰，其中m，R⁹和R¹⁰的定义同上， (j)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (k)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (l)-CONR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (m)-CO₂NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (n)-COR⁹，其中R⁹定义同上， (o)-CO₂R⁹，其中R⁹定义同上； (6)卤素， (7)-CN， (8)-CF₃， (9)-NO₂， (10)-SR¹⁴，其中R¹⁴为氢或C_1-5烷基， (11)-SOR¹⁴，其中R¹⁴的定义同上， (12)-SO₂R¹⁴，其中R¹⁴的定义同上， (13)NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (14)CONR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (15)NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰折定义同上， (16)NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (17)羟基， (18)C_1-5烷氧基， (19)COR⁹，其中R⁹的定义同上， (20)CO₂R⁹，其中R⁹的定义同上； R¹¹，R¹²和R¹³独立选自R⁶，R⁷和R⁸的定义； Y选自： (1)单键， (2)-O-， (3)-S-， (4)-CO-， (5)-CH₂-， (6)-CHR¹⁵-，和 (7)-CR¹⁵R¹⁶-，其中R¹⁵和R¹⁶独立选自下列基团： (a)未取代或被一个或多个选自下述取代基取代的C_1-6烷基： (i)羟基， (ii)氧代， (iii)C_1-6烷氧基， (iv)苯基-C_1-3烷氧基， (v)苯基， (vi)-CN， (vii)卤素， (viii)-NR⁹R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (ix)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (x)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (xi)-CONR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰定义同上， (xii)-COR⁹，其中R⁹定义同上，和 (xiii)CO₂R₉，其中R⁹定义同上； (b)未取代或被一个或多个选自下列取代基取代的苯基： (i)羟基， (ii)C_1-5烷氧基， (iii)C_1-5烷基， (ⅳ)C_2-5链烯基， (v)卤素， (vi)-CN， (vii)-NO₂， (viii)-CF₃， (ix)-(CH₂)_m-NR⁹R¹⁰，其中m，R⁹和R¹⁰的定义同上， (x)-NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (xi)-NR⁹CO₂R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (xii)-CONR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (xiii)-CO₂NR⁹COR¹⁰，其中R⁹和R¹⁰的定义同上， (xiv)-COR⁹，其中R⁹定义同上， (xv)-CO₂R⁹，其中R⁹定义同上； Z选自： (1)氢， (2)C_1-4烷基，和 (3)羟基，条件是当Y为-O-时，Z不能为羟基，或者，当Y为-CHR¹⁵时，则Z和R¹⁵可一同连结成双键。