在7位上含有取代的苄氧亚氨基基团的新头孢菌素、其制造方法及药物应用

摘要

本发明是关于在7位上侧链上含有取代的苄氧亚氨基基团的新头孢菌素，如通式(I)的化合物、它们的制造方法、药物应用、含有它们的组合物以及所得到的新的中间产物。其顺式异构体是以(R)或(S)形式或(R，S)混合物，以内盐或者它们与无机酸或有机酸形成的盐的形式。式中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、A及A′的定义与说明书中的定义相同。

主权项

1、制备下面通式(Ⅰ)产物的方法： 顺式异构体是以(R)或(S)形式或者(R，S)混合物，以内盐形式或者它们与无机酸或有机酸的盐，在(Ⅰ)式中： R₁、R₂、R₃和R₅是相同的或不同的，它们表示氢原子、卤原子或选自下列的一个基团：1-4个碳原子的羟基、任选地用一个或多个卤原子取代的烷基、含1-4个碳原子的烷氧基、巯基、含1-4个碳原子的烷硫基、硝基、氰基、氨基、含1-4个碳原子的烷基氨基、含2-8个碳原子的二烷基氨基、氨基甲酰基、含2-5个碳原子的(烷基氨基)羰基、含3-9个碳原子的(二烷基氨基)羰基、羧基、含2-5个碳原子的烷氧基羰基、1-8个碳原子的酰氧基、式中R_x和R_y可以相同或不同，它们表示氢原子或含1-4个碳原子的烷基基团；R₄表示羟基基团或含1-8个碳原子的烷氧基基团； 不言而喻，当R₃表示羟基基团或含1-8个碳原子的烷氧基基团时，R₁、R₂和R₅不能都表示氢原子； A和A′可以相同或不同，它们表示氢原子、碱金属或碱土金属的等同物、镁、铵或氨基有机碱，或者CO₂A和CO₂A′基团中只有一个或每一个表示CO₂^-； 波纹线表示，CH₂R₆基团可以是在E或Z位上，并且R₆表示一以季铵形式一下列基团中的一种： 式中X表示CH₂、NH、O或S； Q、J、Y、T、U、V、W和Z是相同的或不同的，它们彼此独立地表示CH或N，很显然，这些环状基团中的每一个含有1-5个杂原子，这些杂原子中至少有一个是氮原子并且这些环状基团可以由一个或多个R和R′基团取代； R和R′是相同的或不同的，它们代表卤原子、含1-4个碳原子烷基基团、含1-4个碳原子的烷氧基基团、卤原子、氰基基团、下列基团中的一种：CO₂-Q₁、CO-NQ₁(Q₂)、NQ₁(Q₂)、SO₂-NQ₁(Q₂)、CS-NH₂、NH-CO-Q₁、CH=N-OH、CH=N-O-Q₁、CH₂-CN、CH₂-S-Q₁，其中Q₁和Q₂相同或不同，它们代表氢原子或含1-4个碳原子的烷基基团； P₁、P₂和P₃是相同的或不同的，它们表示含有最多4个碳原子的烷基基团，优选地由上述对于R和R′所述的取代基中的一种所取代，P₁与P₁之间的虚线表示，P₁和P₂可以任选地与它们所键连的氮原子形成一个有5或6个键的杂环，本方法的特征在于，使(Ⅱ)式的芳香醛 (式中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅的定义与权利要求1相同)-必要时将其活性基团保护起来一转变成(Ⅱ)。式的芳香醛； (式中R_1p、R_2p、R_3p、R_4P和R_5p分别表示权利要求1中定义的R₁、R₂、R₃、R₄和R₅的涵义或被保护的活性基团)使(Ⅱ)。式的醛同系物化成为(Ⅲ)式的α-羟酸： 将该酸酯化成为(Ⅳ)式的α-羟基酯： (式中R₇表示易解离的酯的残基)用N-羟基苯邻二甲酰亚胺处理该α-羟基酯，得到(Ⅴ)式的衍生物： 将(Ⅴ)式的衍生物还原成为(Ⅵ)式的O-取代的羟基胺： 使(Ⅵ)式的产物与(Ⅶ)式的(2-氨基-噻唑基)-二羟乙酸的衍生物缩合： (式中R₈表示氢原子或胺基保护基)形成(Ⅷ)式的α-肟基乙酸的衍生物： 用(Ⅸ)式的7-氨基-3-(3-氯-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸氢氯化物的酯或它的盐使(Ⅷ)式的产物或该酸的功能衍生物酰胺化： (式中R₉表示易解离的酯的残基)得到(Ⅹ)式的7-(N-取代的酰氨基)3-(3-氯-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸的衍生物： 使(Ⅹ)式的产物转变成(Ⅺ)式的类似的3-(3-碘代-丙烯基： 用R₆式的碱处理(Ⅺ)式的产物，得到(Ⅻ)式的产物： 必要时，由(Ⅻ)式的产物离析出(E)或(Z)异构体或者使(Z)异构体转变成(E)异构体，对(Ⅻ)式的产物按任意次序进行下列的一种或多种反应： a)利用水解或硫脲的作用断开所有的或部分的酯基或者氨基或羟基保护基， b)利用碱使羟基基团酯化或成盐， c)利用酸使氨基基团成盐， d)将R，S混合物形式的产物分离成R或S。