咪唑并稠合碳环和杂环，它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们的应用,申请号CN92110562.2-传众专利搜索

发明名称	咪唑并稠合碳环和杂环，它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们的应用
摘要	上式化合物作为血管紧张素II受体拮抗剂具有很强的活性，本发明化合物可以用作药物或诊断剂。其中各符号具有下述意义：X为有3、4或5个环原子的单环基团，R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(12)和R(13)为例如烷基，q为0或1，L为例如亚甲基，A为例如杂环基。本发明化合物可以用作药物或诊断剂。
申请公布号	CN1070646A	申请公布日期	1993.04.07
申请号	CN92110562.2	申请日期	1992.09.12
申请人	赫彻斯特股份公司	发明人	H·海特彻;A·瓦格纳;H-W·克利曼;H·杰哈德;B·肖肯斯
分类号	C07D471/04;C07D487/04;C07D409/06;C07D519/00;A61K31/495;A61K31/505;A61K31/44;//(C07D221:00,235:06)	主分类号	C07D471/04
代理机构	中国国际贸易促进委员会专利代理部	代理人	任宗华
主权项	1、制备式(Ⅰ)化合物及其生理上可耐受的盐的方法， <img file="921105622_IMG2.GIF" wi="1085" he="525" />其中各符号具有下述意义： X为有3、4或5个环原子的单环基或有8-10个环原子的双环基，并且单环基或双环基可以完全或部分地被氢化，其中1个或1个以上的CH或CH<sub>2</sub>基团可以由N、NH或O取代； R(1)为：1.(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)烷基 2.(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)链烯基， 3.(C<sub>3</sub>-C<sub>10</sub>)炔基， 4.OR(6)， 5.(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷基， 6.(C<sub>4</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基烷基， 7.(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基链烯基， 8.(C<sub>5</sub>-C<sub>10</sub>)环烷基炔基， 9.(CH<sub>2</sub>)m-B-(CH<sub>2</sub>)n-R(7)， 10.苄基， 11.上面1、2、3或9中定义的基团，该基团由CO<sub>2</sub>R(6)单取代， 12.上面1、2、3或9中定义的基团，其中1个～所有的氢原子被氟取代，或者 13.上面10中定义的基团，在该基团的苯基上由选自以下系列的1个或2个相同或不同的基团取代：卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基和硝基； R(2)、R(3)、R(4)和R(5)可以相同或不同，它们是 1.氢、卤素、羟基、氰基、硝基、磺基、甲酰基、苯甲酰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)酰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)酰氧基、巯基、羧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基羰基， 2.有直到6个碳原子的直链或支链的、任意取代的烷基、链烯基、烷氧基或烯丙硫基， 3.芳基、芳烷基或芳基链烯基，其中烷基和链烯基取代基有直到6个碳原子并且为非支链或支链的形式，芳基取代基为有5或6个环原子的单环基团或者为有8-14个环原子的稠合环，其中含有1个或1个以上杂原子(如O、N或S)，并任意地被取代， <img file="921105622_IMG3.GIF" wi="1355" he="315" />R(6)为1.氢， 2.(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷基， 3.(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷基， 4.苯基， 5.苄基，或者 6.上面2中定义的基团，其中1个～所有的氢原子被氟取代 R(7)为1.氢， 2.(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基 3.(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷基 4.(C<sub>2</sub>-C<sub>4</sub>)链烯基，或 5.(C<sub>2</sub>-C<sub>4</sub>)炔基； R(8)和R(9)或R(10)和R(11)或者是相同的，或者是不同的，它们可以是 1.氢， 2.(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基或(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)链烯基，可以是未取代的，或者由卤素、羟基或(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基取代， 3.芳基或(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基芳基，其中芳基为有5或6个环原子的单环，或者为有8-10个环原子的双环，单环或双环任意地含有1个或1个以上的杂原子(如O、N和S)，并且可以由选自以下系列的1个或2个相同或不同的基团取代：卤素、羟基、硝基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)链烯基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)链烷酰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)链烷酰氧基和CO<sub>2</sub>R<sup>6</sup>；或者 R(8)和R(9)或R(10)和R(11)与连接它们的氮原子一起形成四元一八元饱和或不饱和的环，该环可以含有另外的选自N、O和S的杂原子，并且该环可以是未被取代的，或者由卤素、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)链烯基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基和CO<sub>2</sub>R(6)取代，或者 R(10)和R(11)是相同或不相同的，可以是有直到6个碳原子的酰基或(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基或(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)芳基，它们可以任意地由卤素或(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基取代；L为(C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>)链烷二基； R(12)和R(13)是相同或不同的，可以是 1.氢， 2.卤素， 3.硝基， 4.(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基，或者 5.(C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>)烷氧基； q为零或1； A为1.有5-10个环原子的杂环基，该杂环可以是单环或双环，杂环中有直到9个环原子是碳原子，该杂环基可以是未被取代的，或者由直到6个(最好直到3个)相同或不同的基团R(14)和R(15)取代，或者 2.未被取代的或由直到4个(最好直到2个)相同或不同的基团R(14)和R(15)取代的联苯基，但是此处A必须是至少由1个在R(15)的18、19、28、40或42中定义的基团取代，并且q为零， R(14)为1.卤素 2.氧， 3.亚硝基， 4.硝基 5.氨基 6.氰基 7.羟基 8.(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基 9.(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)链烷酰基 10.(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)链烷酰氧基 11.CO<sub>2</sub>R(6) 12.甲磺酰氨基 13.三氟甲磺酰氨基 14.-CO-NH-OR(16) 15.-SO<sub>2</sub>-NR(17)R(18)， 16.-CH<sub>2</sub>-OR(18)， 17.(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)杂芳基-(CH<sub>2</sub>)q-，最好是1-四唑基， 18.(C<sub>7</sub>-C<sub>13</sub>)芳酰基， <img file="921105622_IMG4.GIF" wi="987" he="523" />21.(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)芳基； R(15)为1.氢， 2.(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基， 3.(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷基， 4.(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)芳基， 5.(C<sub>7</sub>-C<sub>13</sub>)芳酰基， 6.(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基， 7.(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)链烷酰氧基， 8.(C<sub>1</sub>-C<sub>9</sub>)杂芳基， 9.CO<sub>2</sub>R(6)， 10.卤素 11.氰基， 12.硝基， 13.NR(17)R(18) 14.羟基， 15.-CO-NH-CHR(19)-COR(6)， 16.磺基， 17.-SO<sub>3</sub>R(6)， 18.-SO<sub>2</sub>-NR(18)-CO-NR(17)R(16),-SO<sub>2</sub>-NR(18)-CO-O-R(17)，-SO<sub>2</sub>N(CO-O-R(17)<sub>2</sub>或-SO<sub>2</sub>-NR(18)-CS-NR(17)R(16)， 19.-NR(18)CO-NR(17)-SO<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-R(18)， 20.-C(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>OH， 21.膦酰氧基， 22.-PO<sub>3</sub>H<sub>2</sub>， 23.-NH-PO(OH)<sub>2</sub>， 24.-S(O)rR(17)， 25.-CO-R(20)， 26.-CO-NR(17)R(16)， 27.<img file="921105622_IMG5.GIF" wi="758" he="303" />28.<img file="921105622_IMG6.GIF" wi="898" he="298" />29.<img file="921105622_IMG7.GIF" wi="728" he="118" />，30.<img file="921105622_IMG8.GIF" wi="808" he="95" />，31.5-四唑基-NH-CO-， 32.-CO-NH-NH-SO<sub>2</sub>-CF<sub>3</sub>， 33.<img file="921105622_IMG9.GIF" wi="590" he="318" /><img file="921105622_IMG10.GIF" wi="919" he="425" /><img file="921105622_IMG11.GIF" wi="788" he="344" /><img file="921105622_IMG12.GIF" wi="794" he="381" /><img file="921105622_IMG13.GIF" wi="638" he="275" /><img file="921105622_IMG14.GIF" wi="1013" he="356" />39.-CO-NH-SO<sub>2</sub>-R(6)， 40.-SO<sub>2</sub>-NH-CO-R(17)， 41.在4中定义的基团，该基团可由选自以下系列的1个或2个相同或不同的基团取代：卤素、氰基、硝基、NR(17)R(18)和羟基， 42.R(15)与R(14)一起形成-CO-NH-SO<sub>2</sub>-； R(16)和R(17)是相同或不同的，它们是 1.氢， 2.(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基， 3.(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷基， 4.(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)芳基，最好是苯基， 5.(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基， 6.可以部分或全部氢化的(C<sub>1</sub>-C<sub>9</sub>)杂芳基，最好是2-嘧啶基、1-哌啶基或奎宁环基， 7.(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)链烷酰基， 8.由1个或2个选自以下系列的相同或不同的基团：羟基、甲氧基、硝基、氰基、CO<sub>2</sub>R(6)、三氟甲基、-NR(25)R(26)和<img file="921105622_IMG15.GIF" wi="502" he="124" />取代的定义在4、5、6、9、14、15、16、18、19或20中的基团，9.(C<sub>1</sub>-C<sub>9</sub>)杂芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>)烷基，这里杂芳基部分可以部分或全部地被氢化。 10.2中定义的基团，其中1个-全部氢原子由氟取代， 11.(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)链烯基， 12.(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环链烯基， 13.(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环链烯基-(C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>)烷基， 14.(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基， 15.(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)链烯基， 16.(C<sub>1</sub>-C<sub>9</sub>)杂芳基-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)链烯基， 17.(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)炔基， 18.(C<sub>6</sub>-C<sub>10</sub>)芳基-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)炔基， 19.(C<sub>1</sub>-C<sub>9</sub>)杂芳基-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)炔基， 20.式<img file="921105622_IMG16.GIF" wi="550" he="473" />基团，式中R(16)不能为定义20，存在立构中心，或者为R-构型，或者为S-构型。21.R(16)R(17)与连接它们的氮原子一起形成杂芳基，该杂芳基也可以部分或全部地氢化； R(18)为1.氢， 2.(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基， 3.(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷基， 4.(C<sub>6</sub>-C<sub>12</sub>)芳基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基，最好是苄基， 5.苄基，或 6.(C<sub>1</sub>-C<sub>9</sub>)杂芳基， R(19)为1.氢， 2.(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基， 3.(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷基， 4.苯基，或 5.苄基； R(20)为1.氢， 2.(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基， 3.(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烷基， 4.苯基-(CH<sub>2</sub>)q-， 5.OR(19)， 6.NR(25)R(26)，或 7.<img file="921105622_IMG17.GIF" wi="490" he="170" />R(21)为氰基、硝基或CO<sub>2</sub>R(18)； R(22)为CO<sub>2</sub>R(6)或CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>R(6)； R(23)为氢、卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基或(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基； R(24)为氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基或苯基； R(25)和R(26)是相同或不同的，可以是 1.氢， 2.(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基， 3.苯基， 4.苄基，或 5.α-甲基苄基； D为NR(23)、O或CH<sub>2</sub>； B为O、NR(18)或S； T为1.单键， 2.-CO-， 3.-CH<sub>2</sub>-， 4.-O-， 5.-S-， 6.-NR(28)-， 7.-CO-NR(28)-， 8.-NR(28)-CO-， 9.-O-CH<sub>2</sub>-， 10.-CH<sub>2</sub>-O-， 11.-S-CH<sub>2</sub>-， 12.-CH<sub>2</sub>-S-， 13.-NH-CR(27)R(29)-， 14.-NR(28)-SO<sub>2</sub>-， 15.-SO<sub>2</sub>-NR(28)-， 16.-CR(27)R(29)-NH-， 17.-CH=CH-， 18.-CF=CF-， 19.-CH=CF-， 20.-CF-CH-， 21.-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-， 22.-CF<sub>2</sub>-CF<sub>2</sub>-， 23.-CH(OR(6))-， 24.-CH(OCOR(19))-， <img file="921105622_IMG18.GIF" wi="1013" he="690" />R(27)和R(29)是相同或不同的，可以是氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>5</sub>)烷基、苯基、烯丙基或苄基； R(28)是氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、苄基或烯丙基； R(30)为1.NR(27)R(28)， 2.脲基， 3.硫脲基， 4.甲苯-4-磺酰基，或 5.苯磺酰氨基； R(31)和R(32)可以相同或不同，可以是(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基，或者R(31)和R(32)一起为-(CH<sub>2</sub>)q-； Q为CH<sub>2</sub>、NH、O或S； n为整数1-5； m为整数0-3； o为整数1-10； r为零、1或2，该方法包括将式(Ⅲ)化合物用式(Ⅳ)化合物进行烷基化，此外，任意地脱去临时引入的保护基，并且任意地将得到的式(Ⅰ)化合物转变成其生理上可耐受的盐， <img file="921105622_IMG19.GIF" wi="1287" he="363" />其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)和X的定义同上， <img file="921105622_IMG20.GIF" wi="1253" he="320" />其中L、q、R(12)、R(13)和A的定义同上，U为离去基团。
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