新的苯并咪唑衍生物，它们的制法，新中间体及它们作为药物的应用和含有它们的药物组合物

摘要

本发明的目的是式(I_B)产物及其所有可能的异构体以及式(I_B)产物与酸和碱形成的加成盐，和它们的制备方法。式中R、R_1B、R_2B、R_3B、R_4B和R_5B的定义如说明书中所述。所述产物具有有用的药理性质，这些性质决定了其作为药物的应用。

主权项

1、制备式(I_B)产物的方法： 式中： R代表含有3或4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基， R_1B、R_2B、R_3B和R_5B的定义如下： 或者R_1B、R_2B、R_3B和R_5B彼此相同并代表氢原子， 或者R_2B和R_5B中有一个代表氢原子，而另一个代表氢原子或-CH₂-O-R₁₀基团，其中R₁₀代表氢原子或最多含有5个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，或者R_2B和R_5B其中之一代表基团，其中R_c和R_d彼此相同或不同，并代表下文对R_a和R_b所限定的含义，R_1B和R_3B其中之一是氢原子，而另一个则选自-OR₆、-CO₂R₇和-R₁₁基团，其中：R₆和R₇彼此相同或不同，代表氢原子或至多含有5个碳原子的直链或支链烷基或链烯基， R₁₁选自： a)至多含有4个碳原子的烷基，该烷基可任意地由1个或多个选自下述的基团取代： -卤原子， --可任意酰化的羟基， --至多含有5个碳原子的直链或支链烷氧基或链烯氧基， --可被一个或多个取代基任意取代的芳基，所述取代基选自：卤原子、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、至多含有4个碳原子的烷氧基、苯基、苄基、游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基， --游离的、酯化的或成盐的羧基， --式基团，式中R_a和R_b彼此相同或不同，它们选自氢原子、含有1至4个碳原子的烷基或链烯基和芳基，所有这些基团可任意地由一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤原子或羟基、三氟甲基、氰基、硝基或氨基、至多含有4个碳原子的烷氧基、苯基或苄基、游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，b)含有2至5个碳原子的直链或支链链烯基， c)含有2至7个碳原子的酰基和甲酰基， d)式基团，式中R_a和R_b的定义如前所述，或者R_1B、R_2B、R_3B和R_5B中至多有两个代表氢原子，而其它则选自-CH₂-O-R₁₀、-OR₆、-CO₂R₇、-R₁₁和式基团，其中R₆、R₇、R₁₀、R₁₁、R_c和R_d的定义如前所述，R_4B代表游离的、酯化的或成盐的羧基、氰基或四唑基， 或者是-(CH₂)_m-SO₂-X-R₁₂基团，式中m代表0至4的整数，和 或者(X-R₁₂)代表NH₂或者X代表单键，或-NH-、-NH-CO-NH-或-NH-CO-基团， R₁₂代表烷基、链烯基或芳基，这些基团可任意地被取代， 所述式(IB)产物包括所有可能的外消旋、对映或非对映异构体，以及所述式(IB)产物与无机或有机酸和无机或有机碱生成的加成盐， 该方法的特征在于： 或者 由式(Ⅳ_B)产物与式(Ⅴ_B)化合物反应，借以制得式(Ⅸ_B)产物， 式中R的定义如权利要求1中所述，R_1B′、R_2B′、R_3B′和R_5B′分别意指权利要求1中对R_1B、R_2B、R_3B和R_5B所指出的意义，其中，根据需要可采用保护基保护可能存在的活性官能团， 式中Hal代表卤原子，R_4B′意指权利要求1中对R_4B所指出的意义，其中，根据需要采用保护基保护可能存在的活性官能团， 式中R、R_1B′、R_2B′、R_3B′、R_5B′和R_4B′的含义同前，或者 a)由式(Ⅳ_B)化合物与式(Ⅱ)化合物反应，借以制得式(Ⅹ_B)、产物： 式中R_1B′、R_2B′、R_3B′和R_5B′的定义如前， 式中R₉代表羟基或烷氧基或卤素原子，R的定义如前所述， 式中R、R_1B′、R_2B′、R_3B′和R_5B′的定义如前， b)由式(Ⅵ_B′)化合物与前文限定的式(Ⅱ)化合物反应，借以制得式(Ⅹ_B′)产物， 式中R_1B′、R_2B′、R_3B′和R_5B′的定义如前， 式中R_1B′、R_2B′、R_3B′、R_5B′和R的定义如前文所述，将式(Ⅹ_B′)产物硝化，借以制得前文定义的式(Ⅹ_B)化合物，使式(Ⅹ_B)产物与前文限定的式(Ⅴ_B)化合物反应，借以制得式(Ⅺ_B)产物， 式中R、R_1B′、R_2B′、R_3B′、R_5B′和R_4B′的定义如前文所述，然后使式(Ⅺ_B)产物的硝基官能团进行选择性还原反应，借以制得式(Ⅻ_B)产物： 式中R、R_1B′、R_2B′、R_3B′、R_5B′和R_4B′的定义如前文所述，然后使式(Ⅻ_B)产物环化，借以制得前文限定的式(Ⅸ_B)产物， 或者 使式(Ⅵ_B)化合物与前文限定的式(Ⅴ_B)化合物反应，借以制得式(Ⅶ_B)产物： 式中R_1B′、R_2B′、R_3B′、R_5B′和R_4B′的定义如前文所述，然后将硝基还原成氨基，借以制得式(Ⅷ_B)产物 式中R_1B′、R_2B′、R_3B′、R_5B′和R_4B′的定义如前文所述，然后使之与式(Ⅲ)产物反应 式中X代表氧原子或NH基团，R₉和R的定义如前，借以在环合后制得前文限定的式(Ⅸ_B)产物，根据要求及必要性，可使式(Ⅸ_B)产物经历一步或多步下述反应，其顺序随意： -除去被护活性官能团带有的保护基的反应， -与无机或有机酸或碱的成盐反应，借以制得相应的盐， -酸官能团的酯化或成盐反应， -通过酸或碱水解使酯官能团转化为酸官能团的反应， -将烷氧基转化为羟基的反应， -将卤化烷基转化为烯基的反应， -用氨基取代卤原子的反应， -用卤原子取代羟基的反应， -将酯化羧基转化成羟烷基的还原反应， -将羟烷基转化为酯化羧基的氧化反应， -将羟甲基转化为甲酰基的氧化反应， -将外消旋体转化为拆分产物的拆分反应， -将游离的、成盐的或酯化的羧基转化成四唑基的反应， 由此所得的上述式(Ⅰ_B)产物包括所有可能的外消旋、对映和非对映异构体。