用于治疗AIDS的人体免疫缺乏病毒蛋白酶的抑制剂

摘要

公开了形式为A-G-B-B-J的化合物，其中A为胺保护基或尿烷G为用一种碱式胺的氮取代的二肽等排物，B为氨基酸或其类似物，以及J为小的末端基团。这些化合物可以以化合物、药学上可接受的盐类、药物组合物的组分用于抑制HIV蛋白酶，预防或治疗HIV的感染以及治疗AIDS，无论是否与其它抗病毒素、免疫调节剂、抗生素或疫苗相混合均可。还公开了治疗AIDS的方法以及预防或治疗HIV的感染的方法。

主权项

1、一种具有通式： 的化合物， 其中A是： 1)H； 2)，其中R¹是H，或a)C_1-6烷基或C_1-6链烯基，它们可以是未取代的或被下列基团中的一个或多个取代： i)C_1-4烷基； ii)羟基； iii)羧基； iv)卤原子，其中卤原子是F、Cl、Br或I； v)氨基； vi)C_1-3烷氧基羰基； vii)未取代的或被四氢吡喃取代的C_1-3烷氧基； viii)-CONR²R³，其中R²和R³可以是相同或不同的，它们可以是H、C_1-5烷基或C_1-5烷氧基烷基，或者它们直接连接在一起形成5-7元的杂环，例如吡咯烷基或哌啶基，或者它们与一个选自N、O和S的杂原子和与它们相连接的氮原子连接在一起形成一个六元杂环，例如，吗啉基、哌嗪基、或N-C_1-3烷基哌嗪基； ix)-NR²R³； x)，其中R是H或C_1-4烷基，R⁴是N、C_1-3烷基、C_1-4烷氧基或NR²R³； xi)C_3-7环烷基或C_6-10芳基； xii)饱和或不饱和的5或6元杂环；例如呋喃基、吗啉代、或者是饱和或不饱和的7-10元二环杂环，其中的一个环或二个环是未取代的或被下列基团取代： i)OXO， ii)-OH， iii)NH，或 iv)C_1-4烷基；或 xiii)具有6-10个碳原子的芳基或碳环，它们是未取代的或被下列基团中的一个或多个取代： (a)卤原子， (b)羟基， (c)C_1-3烷氧基， (d)C_1-3烷基， (e)-NR₂，其中R的定义同上， (f)，(g)，(h)-SO₂NR₂， (i)-CH₂NR₂， (j)或(k)xiv)-O-[(CH₂)m^O]n-R，其中m是2-5而n是0-5； b)6-10个碳原子的芳基，它们可以未取代的或被下列基团中的一个或多个取代， i)C_1-4烷基， ii)C_1-3烷氧基， iii)羟基，或 iV)卤原子， v)-NR₂， vi)vii)viii)-SO₂NR₂， ix)-CH₂NR₂， x)-NRCOR，或 xi)-NRSO₂R； c)5或6元杂环； 3)R¹-SO₂-， 4)，其中R⁵是H或C_1-5烷基或者与R⁴连接在一起共同直接地形成5-7元杂环，例如吡咯烷基或哌啶基，或者R¹和R⁵与一个选自N、O和S的杂原子和与它们相连的氮原子连接在一起形成六元杂环，例如吗啉基、哌嗪基、或N-C_1-3烷基哌嗪基； 5)6)7)其中R⁶、R⁷和R⁸可任意地为：a)H， b)C_1-6烷基，它们未取代的或被下列基团中的一个或多个取代： i)卤原子， ii)OH， iii)芳基SO₂-， iv)-O-[(OH₂)_mO]_n-R， c)芳基，它们未取代的或被下列基团中的一个或多个取代： i)C_1-4烷基， ii)C_1-3烷氧基， iii)卤原子， iv)硝基， v)乙酰氧基； vi)二甲基氨基羰基， vii)苯基， viii)C_1-3烷氧基羰基， d)芴基， e)R⁶、R⁷和R⁸可任意地连接以形成单环、双环或三环体系，该环系是C_3-10的环烷基，例如金刚烷基、环戊基或环已基，它们可以被C_1-4烷基取代； f)一个饱和或不饱和的5-7元杂环，例如：吡啶基、呋喃基、1,3-二氧戊环，或四氢呋喃基；或饱和或不饱和的7-10元双环杂系，例如：苯并异噁唑基、4H-1，3-苯并二喔星(benzodioxin)，其中的一个环或两个环可以并取代的或被C_1-4烷基取代； g)R⁶、R⁷和R⁸可任意地连接成5-7元杂环或7-10元双环杂环，它们可以是饱和或不饱和，未取代的或被下列基团中的一个或多个取代： i)乙酰氧基， ii)C_1-4烷基， iii)羟基， iv)羟基C_1-4烷基， v)烷氧基烷基， vi)苯基烷氧基，或 vii)烷氧基， 8)G是：其中Z是0、S或HH，和 R⁹和R¹⁰任意地为： a)-(CH₂)_n-R¹¹， b)C_1-4链烯基-R¹¹其中n为0-5；R⁹和R¹⁰之中的一个或两个必须被 R¹²取代； R¹¹是 a)H； b)C_1-4烷基； c)C₅-C₁₀环烷基，它任意地可被羟基取代； d)C₆-C₁₀芳基，它们可以未取代的或被R¹²取代， 并任意地可被下列基团中的一个或多个取代： i)卤原子， ii)C_1-4烷基， iii)C_1-3烷氧基， iv)羟基， e)含有选自N、O、S中的1至3个杂环原子的单环或双环杂环，它们可以未被取代或被R¹²取代，并任意地被下列基团中的一个或多个取代： i)卤原子， ii)C_1-4烷基， iii)C_1-3烷氧基； R¹²为 a)-X-(CH₂)_m-NR¹³R¹⁴，其中X为-O-、-S-或-NH-，m为2-5，以及R¹³和R¹⁴任意地为氢或 i)C_1-6烷基、 ii)用下述基团中的一个或多个取代的C_1-6烷基： (a)C_1-3烷氧基， (b)-OH， (c)-NR₂，其中R为氢或C_1-4烷基； iii)相同或不同的并且连接在一起形成可最多含有两个其它的选自-NR、-O-、-S-、或-SO₂-的杂原子的5-7元杂环，例如吗啉代，所说杂环可任意地被C_1-4烷基取代iv)未取代的或被下述基团中的一个或多个取代的芳族杂环： (a)C_1-4烷基， (b)-NR₂， b)-(CH₂)_q--NR¹³R¹⁴，其中q为1-5，以及R¹³和R¹⁴如上所定义，但是R¹³和R¹⁴不为H或C_1-6烷基、 c)被C_1-4烷基取代或未取代的苯并呋喃基、吲哚基、氮杂环烷基、氮杂二环C_7-11环烷基、或苯并哌啶基、 R¹⁵为-OH或-NHR¹⁶，其中R¹⁶为-H、-C_1-4烷基、或-COOR，以及 为：1)未取代的或被下述基团中的一个或多个取代的C_3-7环烷基： a)C_1-4烷基， b)羟基， c)-NR₂， d)-COOR， e)-CONHR， f)-NHSO₂R， g)h)芳基， i)被C_1-4烷基取代的芳基， j)杂环，或 k)被C_1-4烷基取代的杂环， Q为： 其中R¹⁶如上所定义； X为O、S或NH；以及 W为 1)OH， 2)NH₂， 3)OR、或 4)NHR； B任意地为不存在或为其中R²¹为： a)-CH(CH₃)₂b)-CH(CH₃)(CH₂CH₃) c)苯基； J为 1)YR¹⁷，其中： Y为O或NH，以及 R¹⁷为 a)H； b)未取代的或被下述基团中的一个或多个取代的C_1-6烷基： i)-NR₂， ii)-OR， iii)-NHSO₂C_1-4烷基， iv)-NHSO₂芳基，或-NHSO₂(二烷基氨基芳基)， v)-CH₂OR， vi)-C_1-4烷基， vii)xiii)-NR₃A，其中A为抗衡离子，xiv)-NR¹⁸R¹⁹，其中R¹⁸和R¹⁹是相同或不同的，且为C_1-5烷基，它们直接连接在一起形成含有至多一个选自-O-、-S-、或-NR-的其他的杂原子的5-7元杂环， xv)芳基， xvi)-CHO， xviii)-OP(O)(OR_X)₂，其中R_X为H或芳基， xviii)被胺或季铵或-O-[(CH₂)_mO]_n-R或-OP(O)(OR_X)₂中的一个或多个取代的烷基，c)-[(CH₂)_mO]_nCH₃或-[(CH₂)_mO]_nH； 2)N(R¹⁷)₂；或 3)-NR¹⁸R¹⁹，其中R¹⁸和R¹⁹如上所定义； 4)其中： Y、R¹⁷和n如上所定义，以及 R²⁰为 a)氢： b)未取代的或被下述基团中的一个或多个取代的芳基： i)卤原子， ii)-OR，其中R为H或C_1-4烷基， iii)iv)v)-CH₂NR₂， vi)-SO₂NR₂， vii)-NR₂， viii)ix)C_1-4烷基， x)苯基， xi)-CF₃， xii)xiii)-C_1-4烷基－NR₂, xiv)-OP(O)(ORx)₂，其中RX为H或芳基，或 xv)被胺或季胺或-OP(O)(OR_X)₂中的一个或多个取代的烷基；c)饱和的或不饱和的5-7元杂环或7-10元二环杂环，比如异苯并二氢吡喃、苯并二氢吡喃、异二氢苯并噻喃、二氢苯并噻喃、苯并咪唑、苯并噻喃、氧代苯并噻喃、苯并吡喃、苯并噻喃基砜、苯苯噻喃基亚砜，环或二环可未取代的或被下述基团中的一个或多个取代： i)卤原子， ii)-OR，其中R为H、C_1-4烷基、或C_1-4链烯基， iii)iv)v)-CH₂NR₂， vi)-SO₂NR₂， viii)-NR₂， viii)-ix)C_1-4烷基， x)苯基， xi)-CF₃， xii)xiii)苯基C_1-4烷基， xiv)-OP(O)(OP_X)₂，其中R_X为H或芳基， xv)被胺或季铵或-OP(O)(OR_X)₂或 -O[(CH₂)_mO]_n-R中的一个或多个取代的烷基，或xvi)d)饱和的或不饱和的5至7元碳环或7-10元二环碳环，比如环戊烷、环已烷、1，2-二氢化茚、降冰片烷、或萘、碳环可未取代的或被下述基团中的一个或多个取代： i)卤原子， ii)-OR，或-CH₂OR，其中R为H或C_1-4烷基， iii)，其中R²¹为H，-(CH₂)_n-NR₂、C_1-16烷基、吡啶、-(CH₂)_nNR-(CH₂)_n-NR₂、-(CH₂)_n-[(CH₂)_mO]_n-R、被R取代的奎宁环鎓基、被一个或多个R取代的哌嗪C_1-4烷基苄基、或吗啉代烷基苄基，iv)v)-CH₂NR₂， vi)-SO₂NR₂， vii)-NR₂， viii)ix)-C_1-4烷基， x)苯基， xi)-CF₃， xii)xiii)-OP(O)(OR_X)₂，其中R_X为H或芳基， xiv)被胺或季铵、-OP(O)(OR_X)₂或 -O-[(CH₂)_mO]_n-R中的一个或多个取代的烷基，或 xv)O-[(CH₂)_mO]_n-R；或它们的药物上要接受的盐。