新颖之 啶衍生物,其制法及其医药组成物

摘要

本发明系关于下式(I)化合物及制药上可接受的盐类及溶剂化物，其可用来治疗及预防癫痫，偏头痛，及其他疾病：其中， R1为氢，C1-6烷基(可选择地被羟基或C1-4烷氧基取代)，苯基-C1-4烷基，C1-6烯基，C1-6炔基； R2为氢或至多三个选自下列之取代基：卤素，NO2，CN， N3，CF3O-，CF3S-，CF3SO2-，CF3CO-，C1-6烷基，C1-6烯基，C1-5炔基，C1-6全氟烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-4烷基-，C1-6烷基O-，C1-6烷基CO-，C3-6环烷基 O-，C3-6环烷基CO-，C3-6环烷基-C1-4烷基O-，C3-6环烷基-C1-4烷基CO-，苯基，苯氧基，氧基，苯甲醯基，苯基-C1-4烷基-，C1-6烷基S-，C1-6烷基SO2-，(C1-4烷基)2NSO2-，(C1-4烷基)NHSO2-，(C1-4烷基)2NCO-，(C1-4烷基)NHCO-或CONH2；或NR5R6，其中R5为氢或C1-4烷基，早R6为氢，C1-4烷基，甲醯基，-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；或两个R2基一起形成一饱和或未饱和选择地插入O或NH之碳环； R3基及R4基各自独立为氢或C1-6烷基及/或当至少一个R3基及/或R4基不为氢时，该两个R3基及/或两个R4基一起形成一C3-6螺烷基，且 X系选自氢，卤素，氟基，烷基及烷氧基。

主权项

1.一种具式(I)之化合物,或其制药上可接受的盐: 其中, R1为氢或C1-6烷基; R2为氢或至多三个选自下列之取代基:卤素,CN,CF3CO- ,C1-6烷基,C1-6全氟烷基,C1-6烷基O-, C1-6烷基CO-; 或两个R2基与苯环一起形成基、基或二氢 苯并喃基; R3为C1-6烷基; R4为氢; X系为氢。2.如申请专利范围第1项之化合物,且系 选自包含下列之群组: N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)苯甲醯胺 ; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-3-氰基-4- 异丙基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-4-甲氧基 -3-三氟甲基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-3-基)-3- 溴-4-乙基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-3-溴-4-乙 氧基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-3-氯-4-异 丙氧基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-3-溴-4-异 丙氧基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-3-乙醯基 -4-异丙氧基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-4-乙氧基 -3-三氟甲基苯甲醯胺; N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]-啶-3-基)-4-甲氧基-3 -三氟甲基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-3-溴-4-甲 氧基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-3-氯-4-甲 氧基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-3-氰基-4- 甲氧基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-3-氰基-4- 乙基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-3-溴-4-甲 基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-3-三甲基 乙醯苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-5-氯-2-甲 氧基-4-异丙氧基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,5]-啶-3-基)-3-氰基-4- 乙氧基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-4-甲氧基 -3-三氟乙醯基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-2-羧醯 胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-3-氰基-4- 异丙氧基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-3-乙醯基 -4-乙基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-2,3-二氢 苯并喃-5-羧醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-3-正丁醯 基-4-甲氧基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-4-甲氧基 -3-正丙醯基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-3-异丁醯 基-4-甲氧基苯甲醯胺; N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]-啶-3-基)-4-乙氧基-3 -三氟甲基苯甲醯胺; N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]-啶-3-基)-3-乙醯基-4 -异丙氧基苯甲醯胺; N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]-啶-3-基)-3-溴-4-甲 氧基苯甲醯胺; N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]-啶-3-基)-3-氯-4-甲 氧基苯甲醯胺; N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氮[1,6]-啶-3-基)-4-甲氧基-3 -五氟乙基苯甲醯胺; N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]-啶-3-基)-4-异丙氧 基-3-三氟甲基苯甲醯胺; N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]-啶-3-基)-4-乙基-3- 三氟甲基苯甲醯胺; N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]-啶-3-基)-3-溴-4-异 丙基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-3-氯-4-乙 氧基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-3-氟-4-甲 氧基苯甲醯胺; N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)-4-甲氧基 -3-五氟乙基苯甲醯胺; N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]-啶-3-基)-3-氟-4-甲 氧基苯甲醯胺; N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]-啶-3-基)-4-甲氧基-3 -丙醯基苯甲醯胺;及 N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]-啶-3-基)--2- 羧醯胺。3.如申请专利范围第1或2项之化合物,其 系用于制备一种医药品以供治疗及/或预防焦虑, 躁狂、抑郁、惊惧疾病及/或攻击、伴随着蜘蛛膜 下出血或神经性休克之疾病、戒除滥用之物质时 的合并效应、用抗惊厥试剂可治疗及/或预防之疾 病、癫痫,外伤后癫痫、巴金生氏症、精神病、偏 头痛、大脑局部缺血、早老性痴呆徵候群及其他 变性的疾病、贺丁顿氏舞蹈病、精神分裂症、强 迫行为疾病(OCD)、伴随着AIDS之神经缺陷睡眠障碍 、抽搐、外伤性大脑伤害、耳鸣、神经痛(尤其是 三叉神经痛、神经痛、牙痛、癌症痛)造成疾病中 神经失调(neurodysthesias)之异常神经活性、共济失 调,肌肉僵硬(痉孪)、颞下颔关节机能障碍及肌萎 缩性脊髓侧索硬化(ALS)。4.一种用于治疗及/或预 防焦虑、躁狂、抑郁、惊惧疾病及/或攻击、伴随 着蜘蛛膜下出血或神经性休克之疾病、戒除滥用 之物质时的合并效应、用抗惊厥试剂可治疗及/或 预防之疾病、癫痫,外伤后癫痫、巴金生氏症、精 神病、偏头痛、大脑局部缺血、早老性痴呆徵候 群及其他变性的疾病、贺丁顿氏舞蹈病、精神分 裂症、强迫行为疾病(OCD)、伴随着AIDS之神经缺陷 睡眠障碍、抽搐、外伤性大脑伤害、耳鸣、神经 痛(尤其是三叉神经痛、神经痛、牙痛、癌症痛) 、造成疾病中神经失调之异常神经活性、共济失 调,肌肉僵硬(痉孪)、颞下颔关节机能障碍及肌萎 缩性脊髓侧索硬化(ALS)之医药组成物,其包含根据 申请专利范围第1或2项之化合物作为活性成份及 制药上可接受的载体。5.一种制备如申请专利范 围第1或2项之化合物的方法,其包括将下式(II)化合 物 其中,R1A,R3A,R4A,X为定义如式(I)中之R1,R3,R4,X或为一 可转变为,R1,R3,R4,X之基团 与下式(III)化合物进行反应 其中Y为一释离基,且R2A基与定义于式(I)中之R2独立 或为一可转变为R2之基团, 且如果需要,将R1A,R2A,R3A,R4A,X基转变为R1,R2,R3,R4,X基 团,转换R1,R2,R3,R4,X基团成为另一个R1,R2,R3,R4,X基团, 可转换一盐产物成为一游离硷或另一个制药上可 接受的盐,或转换一游离硷产物成为制药上可接受 的盐。