肽酶作用物的新型类似物

摘要

本发明涉及的是一些肽酶作用物的新型类似物，在所述肽酶作用物中易分裂的酰胺键的氮原子被二氟亚甲基部分所取代，并且其中与该酰胺键相邻的酰胺键的羰基部分被一末端胺基团置换，所述新型类似物具有抑制肾素的性能，这可以用于治疗高血压。

主权项

1、一种制备下述化合物的方法，该化合物是式： 它的水合物，电子等排物或生理上可接受的盐，其中 R₁为P₂P₃P₄P₅或P₂P₃P₄P₅Pg，Pg为K组的末端氨基保护基，优选的是CBZ，Tba或Iva， P₂为C、E或F组的α-氨基酸或为 优选的是n-Val、n-Leu、His、(3-吡唑基) Ala或(4-嘧啶基)Ala， P₃为E或F组的α-氨基酸，或者删除，优选的是 Nal(1)、Phe或0-甲基酪氨酸， P₄可被删除或为D、E或F组的α-氨基酸，优选的是 Pro、β-Ala或β-Val、 P₅可被删除或为C、E或F组的α-氨基酸，优选的是His， R₂为E或F组的α-氨基酸的残基，C_1-6烷基、苯甲基、环己基甲基、苯乙基或2-吡啶基-甲基，优选的是Leu或环己基甲基， R₃为E、F或G组的α-氨基酸的残基，C_1-6烷基、苯甲基、环己基甲基、苯乙基或2-吡啶基-甲基，优选的是E和G组的基团，最优选的是Gly、Val、n-Val或n-Leu， Ra为H、E、F或G组α一氨基酸的残基，C_1-6烷基、苯甲基、环己基甲基、或苯乙基，优选的是Gly、Leu、n-Val或Ile， Rb为H或C_1-6烷基，优选的是H， 所述的C、D、E、F、G和K组包括： C：Ser、Thr、Gln、Asn、Cys、His、(3-吡唑基)Ala、(4-嘧啶基)Ala，和它们的N-甲基衍生物， D：Pro和Ind， E：Ala、β-Ala、Leu、Ile、Val、n-Val、β-Val、Met、n-Leu和它们的N-甲基衍生物， F：Phe、Tyr、0-甲基酪氨酸、(3-吡唑基)Ala、(4-嘧啶基)Ala、Trp、Nal(1)，和它们的N-甲基衍生物， G：Gly、Sar， K：乙酰(Ac)、琥珀酰(Suc)、苯甲酰(Bz)、t-丁氧基碳酰(Boc)、苯甲氧甲酰(CBZ)、甲苯磺酰(Ts)、丹酰(DNS)、异戊酰(Iva)、甲氧基琥珀酰(MeOSuc)、1-金刚烷磺酰(AdSO₂)、1-金刚烷乙酰(AdAc)、2-羧基苯甲酰(2-CBZ)、苯基乙酰、t-丁基乙酰(Tba)、双[(1-萘基)甲基]乙酰(BNMA)、 或-A-Rz其中A为 Rz为含6、10或12个碳的芳香基，它被1至3个从下述组中独立的选出的成员以适当的方式取代，该组由下述组成：氟(代)、氯(代)、溴(代)、碘(代)、三氟甲基、羟基、含1至6个碳的烷基，含1至6个碳的烷氧基、羧基、烷基碳酰气割基(其中烷基含1至6个碳)，5-四唑并，和酰基亚磺酰氨基(其中包含1至15个碳)，假定当酰基亚磺酰氨基含有芳香基时，所述芳香基可以进一步被下述组中选出的成员取代，该组由氟(代)、氯(代)、溴(代)、碘(代)和硝基组成； 该方法包括氧化由下式表示的化合物： 其中R_b″为C_1-6烷基或P^′_g，P^′_g为保护基，所述氧化是按照如下下的氧化步骤(a)、(b)、(c)或(d)来实现的： (a)使约2至6当量的二甲基锍与1至3当量的(CF₃CO)₂O或(COCl)₂反应来制备锍的就地加合物；所述的反应在惰性溶剂中进行，在无水条件下，温度在约-80℃至-50℃范围内，使所述的锍加合物与约当量式Ⅱ的醇接触，所述的醇溶于惰性溶剂或极少量的二甲基亚砜中，使反应物在约-50℃反应约10至30分钟，通过加入3至10当量的叔胺使反应结束； b)在约0℃至50℃，在冰醋酸存在的条件下，通过在粉末脱水分子筛中使反应物相互接触的方法使式Ⅱ的醇与重铬酸吡啶鎓反应; c)使式Ⅱ的醇与1至5当量的铬酐-吡啶络合物发生反应，是在惰性气氛中采用无水条件下在惰性溶剂中就地形成所述络合物的，所述醇的反应是在铬酐-吡啶络合物-反应混合物中经约1至15小时来实现的; d)使式Ⅱ的醇与1，1，1-三乙酰氧基-2，1-benzoxiodol-3（3H）-酮反应，所述的反应是在无水条件下在惰性气氛中在惰性溶剂里经约1至48小时来实现的，在反应（a）、（b）、（c）或（d）后，可对任何有保护的胺进行随意的脱保护，之后脱去P′g。