| 主权项 |
1.一种具有下式之化学化合物 其N-氧化物形式、药学上可接受之酸加 成盐或立体异构物形式,其中 R1为氢、C1-6烷基、芳基C1- 6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷 氧基羰基、芳氧基羰基、胺基C1-6烷 基、单一或二(C1-6烷基)胺基C1- -烷基、胺基羰基、单-或二(C1-6烷 基)胺基羰基、 咯定基羰基或 基羰 基; R2为氢或C1-6烷基; R3.R4及R5各独立为氢、C1 -6烷基、C1-6烷氧基、卤基、羟基、 氰基、硝基、胺基、三氟甲基、单一或- 二-(C1-6烷基)胺基、胺基羰基、 芳基羰基胺基、C1-6烷基羰基胺基、 C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、 基磺 基、C1-6烷胺基磺 基、 C1-6烷基亚磺基、C1-6烷基磺 基、 C1-6烷硫基、巯基、芳基C1-6烷氧 基或芳氧基; R6为氢、羟基、C1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤基或胺基; L为下式基团 其中 AlK为C1-6烷二基或C3-6烷 二基; Y1为O,S或NR7;而Y为0, S,NR7或一直接键;该R7为氢或C 1-6烷基; R8与R9各独立为氢、C1-6烷 基、C1-6烷氧基、芳基、C3-6环烷基 、芳基C1-6烷基或(C3-6环烷基) C1-6烷基;设若当R7为氢时,则R 8与R9不为氢; R10为C1-6烷基、C3-6环烷基 、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基或( C3-6环烷基)C1-6烷基; R11为芳基、芳基C1-6烷基、C 1-6烷氧基或(C3-6环烷基)C1- 6烷基; R12为C1-6烷基、芳基或芳基C 1-6烷基; R13为C1-6烷基、C3-6环烷基 、芳基、芳基C1-6烷基或(C3-6环 烷基)C1-6烷基; R14为芳基C1-6烷基,其中C1- 6烷基部份系被羟基或C1-6烷基羰氧 基所取代; R15与R16各独立为氢、C1-6烷 基、羟基、C1-6烷氧基、胺基、单- 或二(C1-6烷基)胺基、羟基C1-6 烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰 基、胺基羰基、单-或二(C1-6烷基 )胺基羰基或2-C1-6-烷基-1, 3-二氧伍圜-2-基;或R15与R16化 合物可与带有该R15与R16之碳原子合并 而形成羰基或1,3-二氧伍圜-2-叉 基; S为整数1,2或3; A为O,S或NR19;该R19为氢、 C1-6烷基、芳基、 啶基、嘧啶基、 C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或芳 基C1-6烷基; R17与R18各独立为氢或C1-6烷 基,或当A为NR19R17且与R18一起采 用时,则可形成稠合之苯残基,其系视情 况被卤基或C1-6烷基所取代; t为整数1或2; R20为氢或C1-6烷基; B为式-CH2-CH2-C(= 0)-CH2--CH2-CH2-C H2-等二价基团,其中各氢原子可独立 被C1-6烷基取代基所置换,或当R20 为C1-6烷基时,该二价基团亦可为视 情况被卤基或C1-6烷基所取代之1, 2-苯二基; E为式-CH2-CH2-、-CH 2-N(R21)-或-CH2-CH2-C H2-等二价基团,其中各氢原子可独立 被C1-6烷基所置,或该二价基团亦 可为视情况被卤基或C1-6烷基所取代 之1,2-苯二基;该R21为氢或C1- 6烷基; R22.R23及R24各独立为氢或C 1-6烷基; n与m均独立为0或1; G为羰基、羧基亚甲基、C1-6烷 氧基羰基亚甲基、C1-6烷基羰基亚甲 基、5,5-二甲基-1,3-二氧陆圜 -2叉基或1,3-二氧伍圜-2-叉基 ;及 芳基为视情况被1,2或3个代基所 取代之苯基,各取代基系独立选自卤基、 羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺 基磺 基、C1-6烷基羰基、硝基、三 氟甲基、胺基、胺基羰基及苯基羰基。2.根据申 请专利范围第1项之化学化合物, 其中R1为氢、C1-6烷基、芳氧基羰 基、单-或二(C1-6烷基)胺基羰基 、 咯啶基羰基 或啶基羰基;R2为氢 ;及R3.R4及R5各独立为氢、卤基 、C1-6烷氧基、胺基、单-或二(C 1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺 、硝基、胺磺 基、C1-6烷基胺基磺 基或C1-6烷磺 基。3.根据申请专利范围第2项之化 学化合物,其 中 啶环3-与4位置上之取代基系具 有 顺式组态。4.根据申请专利范围第3项之化学化合 物,其 中芳基为视情况被1,2或3个取代基所 取代之苯基,各取代基系独立选自卤基、 羟基、C1-4烷基及C1-4烷氧基;A 1K为C1-4烷二基;及L为下式基团 (a)其中Y1为NR7,该R7为氢或C 1-4烷基,且R8与R9均为C1-4 烷基;或 (b)其中R10为C1-4烷基且R11为芳 基或C1-4烷氧基;或 (c)其中Y1为NR7,该R7为氢或C 1-4烷基且R12为C1-4烷基;或 (d)其中R13为C1-4烷基、C3-6环 烷基或芳基;或 (e)其中Y1为NR7,该R7为氢或C 1-4烷基;或 (f)其中Y为0.NR7或一直接键,R 15为氢、C1-4烷基、羟基、C1-4 烷氧基、胺基、单-或二(C1-4烷 基)胺基、羟基C1-4烷基,或 烷基羰基、C1-4烷氧基羰基或胺基 羰基,且R16为氢或C1-4烷基,或 R15及R16与有该R15与R16之碳原 子合佯而形成羰基或1,3-二氧伍圜 -2-叉基;或 (g)其中Y为0.NR7或一直接键,且 A为0或NR19,该R19为氢、C1- 6烷基、芳基、 啶基、C1 -4烷基羰基、C1-4烷氧羰基或芳基 C1-4烷基;或 (h)其中B为1,2-乙烷二基,或当R 20为C1-4烷基时,B亦可视情况 被卤基或C1-4烷基所取代之1,2 -苯二基;或 (i)其中E为视情况被C1-4烷基所取 代之1,3-丙二基、视情况被卤基或 C1-4烷基所取代之1,2-苯二基 、或式-CH2-N(R21)-R21-之二价基 团,该R21为氢或C1-4烷基;或 (j)其中R23与R24均为氢;或L为式 (K)之基团,其中G为羰基、C1-4 烷氧基羰基亚甲基、C1-4烷基羰基 亚甲、5,5-二甲基-1,3-二氧 陆圜-2-叉基或1,3-二氧伍圜- 2-叉基。5.根据申请专利范围第4项之化学化合物, 其 中苯甲 胺部份系于间位上被R3(为氯、 溴、C1-4烷胺基磺 基、胺基磺 基 或C1-4烷基磺 基)所取代,于对位 上被R4(为胺基)所取代,及于邻位上被 R5(为羟基或C1-4烷氧基)所取代。6.根据申请专利范 围第1项之化学化合物,其中 L为式(a)、(d)或(e)基团。7.根据申请专利范围第1项 之化学化合物,其中 L为式(k)基团。8.根据申请专利范围第1项之化学化 合物,其中 L为式(f)、(g)、(h)或(i)基团。9.一种医药组合物,其 包括一或多种钝性载 剂以及作为活性成分之胃肠能动性刺激量 之根据申请专利范围第1项之化合物。10.根据申请 专利范围第9项之医药组合物 ,其中R1为氢、C1-6烷基、芳氧基 羰基、单-或二(C1-6烷基)胺基羰 基、 咯啶基羰或 啶基羰基;R2为 氢;且R3.R4及R5各独立为氢、卤 基、C1-6烷氧基、胺基、单-或二( C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺 基、硝基、胺基磺 基、C1-6烷基羰基胺 磺 基或C1-6烷基磺 基。11.根据申请专利范围第10 项之医药组合物 ,其 中啶环3-与4-位置上之取代基 具有顺式组态。12.根据申请专利范围第11项之医 药组合物 ,其中芳基为视情况被1,2或3个取代 基所取代之苯基,各取代基系独立选自卤 基、羟基、C1-4烷基及C1-4烷氧基 ; AlK为C1-4烷二基;及L为下式基 团 (a)其中Y1为NR7,该R7为氢或C 1-4烷基,且R8与R9均为C1-4 烷基;或 (b)其中R10为C1-4烷基且R11为芳 基或C1-4烷氧基;或 (c)其中Y1为NR7,该R7为氢或C 1-4烷基且R12为C1-4烷基;或 (d)其中R13为C1-4烷基、C3-6环 烷基或芳基;或 (e)其中Y1为NR7,该R7为氢或C 1-4烷基;或 (f)其中Y为0.NR7或一直接键,R 15为氢、C1-4烷基、羟基、C1-4 烷氧基、胺基、单-或二(C1-4烷 基)胺基、羟基C1-4烷基,或 烷基羰基、C1-4烷氧基羰基或胺基 羰基,且R16为氢或C1-4烷基,或 R15及R16与有该R15与R16之碳原 子合佯而形成羰基或1,3-二氧伍圜 -2-叉基;或 (g)其中Y为0.NR7或一直接键,且 A为0或NR19,该R19为氢、C1- 6烷基、芳基、 啶基、C1 -4烷基羰基、C1-4烷氧羰基或芳基 C1-4烷基;或 (h)其中B为1,2-乙烷二基,或当R 20为C1-4烷基时,B亦可视情况 被卤基或C1-4烷基所取代之1,2 -苯二基;或 (i)其中E为视情况被C1-4烷基所取 代之1,3-丙二基、视情况被卤基或 C1-4烷基所取代之1,2-苯二基 、或式-CH2-N(R21)-R21-之二价基 团,该R21为氢或C1-4烷基;或 (j)其中R23与R24均为氢;或L为式 (K)之基团,其中G为羰基、C1-4 烷氧基羰基亚甲基、C1-4烷基羰基 亚甲、5,5-二甲基-1,3-二氧 陆圜-2-叉基或1,3-二氧伍圜- 2-叉基。13.根据申请专利范围第12项之医药组合物 其中苯甲 胺部份系于间位上被R3(为 氯溴、C1-4烷胺基磺 基、胺基磺 基或C1-4烷基磺 基)所取代,于 对位上被R4(为胺基)所取代,及于邻位上 被R5(为羟基或C1-4烷氧基)所取代 。14.根据申请专利范围第9项之医药组合物 ,其中L为式(f)、(g)、(h)或(i)基 团。15.根据申请专利范围第4项之化学化合物,其 其N-氧化物形式、药学上可接受之酸加 成盐或立体异构物形式,其中 R1为氢、C1-6烷基、芳基C1- 6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷 氧基羰基、芳氧基羰基、胺基C1-6烷 基、单一或二(C1-6烷基)胺基C1- -烷基、胺基羰基、单-或二(C1-6烷 基)胺基羰基、 咯定基羰基或 基羰 基; R2为氢或C1-6烷基; R3.R4及R5各独立为氢、C1 -6烷基、C1-6烷氧基、卤基、羟基、 氰基、硝基、胺基、三氟甲基、单一或- 二-(C1-6烷基)胺基、胺基羰基、 芳基羰基胺基、C1-6烷基羰基胺基、 C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、 基磺 基、C1-6烷胺基磺 基、 C1-6烷基亚磺基、C1-6烷基磺 基、 C1-6烷硫基、巯基、芳基C1-6烷氧 基或芳氧基; R6为氢、羟基、C1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤基或胺基; L为下式基团 其中 AlK为C1-6烷二基或C3-6烷 二基; Y1为O,S或NR7;而Y为0, S,NR7或一直接键;该R7为氢或C 1-6烷基; R8与R9各独立为氢、C1-6烷 基、C1-6烷氧基、芳基、C3-6环烷基 、芳基C1-6烷基或(C3-6环烷基) C1-6烷基;设若当R7为氢时,则R 8与R9不为氢; R10为C1-6烷基、C3-6环烷基 、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基或( C3-6环烷基)C1-6烷基; R11为芳基、芳基C1-6烷基、C 1-6烷氧基或(C3-6环烷基)C1- 6烷基; R12为C1-6烷基、芳基或芳基C 1-6烷基; R13为C1-6烷基、C3-6环烷基 、芳基、芳基C1-6烷基或(C3-6环 烷基)C1-6烷基; R14为芳基C1-6烷基,其中C1- 6烷基部份系被羟基或C1-6烷基羰氧 基所取代; R15与R16各独立为氢、C1-6烷 基、羟基、C1-6烷氧基、胺基、单- 或二(C1-6烷基)胺基、羟基C1-6 烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰 基、胺基羰基、单-或二(C1-6烷基 )胺基羰基或2-C1-6-烷基-1, 3-二氧伍圜-2-基;或R15与R16化 合物可与带有该R15与R16之碳原子合并 而形成羰基或1,3-二氧伍圜-2-叉 基; S为整数1,2或3; A为O,S或NR19;该R19为氢、 C1-6烷基、芳基、 啶基、嘧啶基、 C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或芳 基C1-6烷基; R17与R18各独立为氢或C1-6烷 基,或当A为NR19R17且与R18一起采 用时,则可形成稠合之苯残基,其系视情 况被卤基或C1-6烷基所取代; t为整数1或2; R20为氢或C1-6烷基; B为式-CH2-CH2-C(= 0)-CH2--CH2-CH2-C H2-等二价基团,其中各氢原子可独立 被C1-6烷基取代基所置换,或当R20 为C1-6烷基时,该二价基团亦可为视 情况被卤基或C1-6烷基所取代之1, 2-苯二基; E为式-CH2-CH2-、-CH 2-N(R21)-或-CH2-CH2-C H2-等二价基团,其中各氢原子可独立 被C1-6烷基所置,或该二价基团亦 可为视情况被卤基或C1-6烷基所取代 之1,2-苯二基;该R21为氢或C1- 6烷基; R22.R23及R24各独立为氢或C 1-6烷基; n与m均独立为0或1; G为羰基、羧基亚甲基、C1-6烷 氧基羰基亚甲基、C1-6烷基羰基亚甲 基、5,5-二甲基-1,3-二氧陆圜 -2叉基或1,3-二氧伍圜-2-叉基 ;及 芳基为视情况被1,2或3个代基 所取代之苯基,各取代基系独立选自卤基 、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、 胺基磺 基、C1-6烷基羰基、硝基、 三氟甲基、胺基、胺基羰基及苯基羰基; 其特征为 (a)以下中间物 L-W(Ⅲ) (其中W表示反应性脱离基) N-烷基化下式 啶 H-D(Ⅱ) 其系于反应钝性溶剂中,视情况于硷及/ 或一种碘化物盐在下进行;或 (b)反应下 啶 与下式羧酸 或其官能性衍生物,其系于反应钝性 介质中,视情况于能够形成 胺之试剂存 在下进行;或 (c)于反应钝性溶剂中,反应式W-C( 0)-Y2-AlK-D(Ⅵ) 啶( 其中W为反应性脱离基)与式T1H( Ⅶ)醇或胺,如此则制得式T1-C( 0)-Y2-Alk-D(I-a-1 )化合物,其中T1-表示下列式之基 团 且Y2表示0.S、NR7或一直接 键;或 (d)于反应钝性溶剂中,反应式H-Y3 -Alk-D(Ⅷ) 啶与式T2-C (0)-W(Ⅸ)试剂(其中W反应性 脱离基 ),如此则制得式T2-C(0 )Y3-Alk-D(I-a-2)化 合物,其中T2表示下列式之基团 且Y3表示0.S或NR7;或 (e)于反应钝性溶剂中,反应式0=C= N-Alk-D(X)异氰酸酯与式T 3-H(XI)醇或胺,如此则制得式 T3-C(0)-NH-Alk-D( I-a-3)化合物,其中T3表示下 列式之基团 (f)于反应钝性溶剂中,反应式R9-N =C=0(XⅡ)异氰酸盐与式H-Y 3-AlK-D(Ⅷ) 啶,如此则制 得式R9-NH-C(0)-Y3-A lk-D(I-a-4)化合物,其中 Y3表示O、S或NR7;或 (g)于反应钝性溶剂中,反应式T4-C (0)OH羧酸或其官能性衍生物与式 H-Y3-Alk-D(VⅢ) 啶,如 此则制得式T4-C(0)-Y3-A lk-D(I-a-5)化合物,其中 T4-表示式R13-或R14-基团,且 Y3为O、S或NR7;或 (h)以式W-Alk-D(XIV) 啶 衍生物(其中W表示反应性脱离基)N -烷基化式T5-H(XV)胺,如此 则制得式T5-Alk-D(I-a- 6)化合物,其中T5-表示下式基团 (i)于反应钝性溶中,反应下式酐 与下式胺 H2N-AlK-D(XVⅡ) 如此则制得下式化合物 (j)于氰化钾与碳酸铵存在下,环化式R 22-C(0)-Alk-D(XⅦ)试 剂,如此则制得下式内 衍生物 (k)于反应钝性溶剂中,以式L'=0( XIX)酮或醛,还原性地N-烷基化 式H-D(Ⅱ)化合物,如此则制得式 (I)化合物,前面式中L'=0系为 式L-H化合物,其中于该C1-6烷 二基或C5-6环烷二基中之两个孪生 氢原子系被=0所取代;或 (l)于反应钝性介质中,反应下式7-氧 -3-氮双环骈[4.1.0]庚烷 与下式苯甲 胺 如此则制得下式化合物 其中 啶环3-与4-位置上之取代 基系呈反式组态,再视情况以R1-aW (XXⅡ)试剂(其中W表示反应性脱离 基)(将I-b-1)0-烷基化或0- 基化,如此则制下式化合物 其中R1-a系定义为R1,设若其 不为氢; 或 (m)反应下式 啶酮 与式(XXI) 胺,如此则制得下 式化合物 其中 啶环3-与4-位置上之取代 其系呈顺式组态; 其中D表示下式基团 其中R1.R2.R3.R4.R5 及R6均具有前述意义; 或按照技艺上已知之基团转移程序 视情况将式(I)化合物彼此转化,及若 须要则以适当酸处理而将式(I)化合物 转化成具有治疗活性之无毒酸加成盐形式 ,或反之,以硷将此酸加成盐转化成其自 由态硷形式;及/或制备其立体化学异构 物形式;及/或制备其N-氧化物形式。 |
