新颖的苯并噻二嗪，其制备方法及其药物组合物

摘要

本发明是关于下式的新颖的苯并噻二嗪化合物和其药物上可接受的盐，以及它们的制备方法，式中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，A和n分别如同说明书中定义。本发明化合物其药物上可接受的盐具有例如抑骨吸收活性，能治疗例如骨质疏松症，佩吉特氏变形性骨炎，骨质溶解，恶性血钙过多和类风湿性关节炎。

主权项

1、制备下式化合物或其盐的方法： 式中R¹是由卤素，低级烷基，低级烷氧基，卤代(低级)烷基，低级烷基氨基，低级烷硫基，芳氧基，羧基，酯化的羧基，羧(低级)烷基或酯化的羧(低级)烷基所取代的苯基；环(低级)烷基；可由羧基或酯化的羧基取代的低级烷基，或可由低级烷基取代的杂环基； A是低级亚烷基， n是0或1， R²是氢或低级烷基， R³是氢；羟基；卤素；卤代(低级)烷基；低级烷基；低级烷氨基；酰氨基；酰基(低级)烷氨基；可由芳基，保护的氨基，杂环基，氨基，羧基，酯化的羧基取代的低级烷氧基；可由氨基(低级)烷基或保护的氨基(低级)烷基取代的环(低级)烷基；或可由羧基或酯化的羧基取代的环(低级)烷氧基， R⁴是氢或卤素， R⁵是氢或卤素，如果R¹是由低级烷氧基，低级烷氨基，低级烷硫基，芳氧基，羧基，酯 化的羧基，羧(低级)烷基或酯化的羧(低级)烷基所取代的苯基羧基或酯化的羧基取代的低级烷基；或低级烷基取代的杂环基，R³为氢或卤素， 本方法包括 (1)下式化合物或其在氨基上的反应衍生物或其盐同式为R⁶-CO-R⁷化合物反应 得到下式化合物或其盐， 式中R¹，R³，R⁴，R⁵，A和n如上定义，R⁶和R⁷各自为卤素，低级烷氧基或咪唑基， (2)下式化合物或其盐进行氮原子上引进取代基的反应 得到下式化合物或其盐 式中R¹，R³，R⁴，R⁵，A和n定义如上，R²_a是低级烷基， (3)下式化合物或其盐进行氧原子上取代基的除去反应 得到下式化合物或其盐 式中R¹，R²，R⁴，R⁵，A和n定义如上， R³_a是可由芳基，环(低级)烷基，羧基或酯化的羧基取代的低级烷氧基；或可由羧基或酯化的羧基取代的环(低级)烷氧基， (4)下式化合物或其盐同式为R³_b-X的化合物反应 得到下式化合物或其盐 式中R¹，R³，R⁴，R⁵，A和n定义同上， R³_b是可由芳基，保护的氨基，杂环基，羧基，酯化的羧基取代的低级烷基，或可由保护的氨基(低级)烷基取代的环(低级)烷基；或可由羧基或酯化的羧基取代的环(低级)烷基， X是离去基团， (5)下式化合物或其盐经去酯化反应 得到下式化合物或其盐 式中R¹，R²，R⁴，R⁵，A和n定义同上， R³_c是可由环(低级)烷基取代的酯化的羧(低级)烷氧基；或酯化的羧环(低级)烷氧基； R³_d是由环(低级)烷基取代的羧(低级)烷氧基；或羧环(低级) 烷氧基； (6)下式化合物或其盐经去酯化反应 得到下式化合物或其盐： 式中R²，R³，R⁴，R⁵，A和n定义同上， R¹_a是由酯化的羧(低级)烷基或酯化的羧基取代的苯基；或酯化的羧(低级)烷基， R¹_b是由羧(低级)烷基或羧基取代的苯基，或羧(低级)烷基， (7)下式化合物或其盐经囟化 得下式化合物或其盐 式中R¹，R²，R³，R⁵，A和n定义同上， R⁴_a是氢， R⁴_b是卤素， R⁵_a是氢。 (8)下式化合物或其盐经烷基化反应 得到下式化合物或其盐 式中R¹，R²，R⁴，R⁵，A和n定义同上 R⁸和R⁹各自为低级烷基， (9)下式化合物或其盐进行去氨基保护基的反应 得下式化合物或其盐 式中R¹，R²，R⁴，R⁵，A和n定义同上， R³_e是酰基(低级)烷氨基或由保护的氨基取代的低级烷氧基或由保护的氨基(低级)烷基取代的环(低级)烷基， R³_f是低级烷氨基或由氨基取代的低级烷氧基或由氨基(低级)烷基取代的环(低级)烷基。