苯并咪唑、苯并噻唑和苯并唑衍生物及其作为LTA4H调节剂的应用

摘要

本发明涉及式(I)所示白三烯A4水解酶(LTA4H)抑制剂，含有该抑制剂的组合物，以及它们用于抑制LTA4H酶活性的应用，和治疗、预防或抑制炎症和/或与炎症有关的病况的应用。其中，X选自NR⁵、O和S构成的组中，R⁵为H和CH₃之一；Y选自CH₂和O构成的组中；W选自CH₂和CHR¹-CH₂构成的组中，R¹为H和OH之一，其中所述CHR¹-CH₂中与R¹连接的碳成员不直接连接于与所述W连接的氮成员；R⁴选自H、OCH₃、Cl、F、Br、OH、NH₂、CN、CF₃和CH₃构成的组中；R⁶为H或F；和R²和R³各自独立地选自多个不同的组中。

主权项

1.白三烯A4水解酶调节剂，其表现出白三烯A4水解酶抑制活性，在制备用于治疗或预防受试者的由白三烯A4水解酶-介导的病况的药物中的用途，所述白三烯A4水解酶调节剂选自下式(I)所示化合物：其中X选自NR⁵、O和S构成的组中，R⁵为H和CH₃之一；Y选自CH₂和O构成的组中；Z选自O和键构成的组中；W选自CH₂和CHR¹-CH₂构成的组中，R¹为H和OH之一，其中所述CHR¹-CH₂中与R¹连接的碳成员不直接连接于与所述W连接的氮成员；R⁴选自H、OCH₃、Cl、F、Br、I、OH、NH₂、CN、CF₃和CH₃构成的组中；R⁶为H或F；和R²和R³各自独立地选自下组中：A)H，C_1-7烷基，任选被苯并稠合的C_3-7环烷基，-C_3-7环烷基C_1-7烷基，和-C_1-7烷基C_3-7环烷基，其中每个取代基A)独立地被0、1、或2个R^Q取代，并且每个所述R^Q为与所述氮成员间隔至少一个碳成员处的碳成员上的取代基；B)取代基HetR^a；C)-C_1-7烷基C(O)R^x，其任选地被CH₂R^Ar或CH₂R^Ar’取代；D)-C_2-5烷基C(O)R^x，其中所述-C_2-5烷基C(O)R^x中的C_2-5烷基中的两个化合价允许碳成员为饱和C_3-6碳环的一部分；E)-C_2-5烷基OH，其中所述-C_2-5烷基OH中的C_2-5烷基中的两个化合价允许碳成员为饱和C_3-6碳环的一部分；F)-C_0-4烷基苯基，其中所述-C_0-4烷基苯基中的苯基在所述苯基的两个相邻碳成员处稠合于R^f，或被苯并稠合；G)-C_0-4烷基Ar⁶，其中Ar⁶为具有碳成员连接点并且具有一个或两个-N＝杂原子成员和被苯并稠合的6-元杂芳基；H)-C_0-4烷基Ar⁵，其中Ar⁵为5-元杂芳基，具有一个选自下组中的杂原子成员：O、S和＞NR^Y，并且具有0或1个-N＝额外杂原子成员，任选地包含两个羰基，并且任选地被苯并稠合；I)-C_1-4烷基Ar⁵’，其中Ar⁵’为包含3或4个氮成员的5-元杂芳基，其任选地被R^Y取代，并具有作为连接点的化合价允许位点；J)SO₂C_1-4烷基；或者，R²和R³与它们连接的氮一起形成包含至少一个作为所述连接氮的杂原子成员的杂环，所述杂环选自下组中：i)4-7元杂环HetR^b，所述4-7元杂环HetR^b具有一个作为所述连接氮的杂原子成员，并且在相同或不同的取代成员上被0、1、或2个取代基取代，所述取代基选自下组中：-R^Y、-CN、-C(O)R^Y、-C_0-4烷基CO₂R^Y、-C_0-4烷基C(O)CO₂R^Y、-C_0-4烷基OR^Y、-C_0-4烷基C(O)NR^YR^Z、-C_0-4烷基NR^YC(O)R^Z、-C(O)NR^ZOR^Y、-C_0-4烷基NR^YC(O)CH₂OR^Y、-C_0-4烷基NR^YC(O)CH₂C(O)R^Y、-C_0-4烷基NR^YCO₂R^Y、-C_0-4烷基NR^YC(O)NR^YR^Z、-C_0-4烷基NR^YC(S)NR^YR^Z、-NR^YC(O)CO₂R^Y、-NR^YR^Z、-C_0-4烷基NR^WSO₂R^Y、1，3-二氢-吲哚-2-酮-1-基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-1-基、四唑-5-基、1-R^Y-1H-四唑-5-基、R^Y-三唑基、2-R^Y-2H-四唑-5-基、吡咯烷-2-亚硫酰-1-基、哌啶-2-亚硫酰-1-基、-C_0-4烷基C(O)N(R^Y)(SO₂R^Y)、-C_0-4烷基N(R^Y)(SO₂)NR^YR^Y、-C_0-4烷基N(R^Y)(SO₂)NR^YCO₂R^Y、卤代、ii)5-7元杂环HetR^c，所述5-7元杂环HetR^c具有一个通过至少一个碳成员与所述连接氮分开的另外的杂原子成员，所述另外的杂原子成员选自下组中：O、S(＝O)_0-2和＞NR^M，所述5-7元杂环HetR^c具有0或1个羰基成员，并且在相同或不同的碳取代成员上被0、1、或2个取代基取代，所述取代基选自-C(O)R^Y、-CO₂R^Y-C_3-4烷基CO₂R^Y和R^Z构成的组中；iii)咪唑烷-1-基、2-咪唑啉-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、2H-四唑-2-基、1H-四唑-1-基、吡咯-1-基、2-吡咯啉-1-基和3-吡咯啉-1-基之一，其中所述2H-四唑-2-基和1H-四唑-1-基中的每个在碳成员上被0或1个-C_0-4烷基R^Z、-C_0-4烷基SR^Y、-C_0-4烷基CO₂R^Y和取代基HetR^a取代；和iv)1，2，3，4-四氢-喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-基、吲哚-1-基、异吲哚-2-基、二氢吲哚-1-基、苯并咪唑-1-基、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮-8-基、4-{[(2-叔丁氧羰基氨基-环丁烷羰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-基、4-{[(2-氨基-环丁烷羰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-基、3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-羧酸-9-基叔丁基酯、4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基和4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基之一；其中取代基HetR^a为具有碳成员连接点并包含＞NR^M成员作为杂原子成员的4-7元杂环，并且所述杂原子成员通过至少一个另外的碳成员与所述碳成员连接点分开；R^K选自H、-C_1-4烷基、-C_0-4烷基R^Ar构成的组中，其各自任选地被1、2、或3个取代基R^N取代；R^L选自-CO₂R^S和-C(O)NR^SR^S’构成的组中；R^M选自R^Z、吲哚-7-基、-SO₂R^Y、-C_3-4烷基CO₂R^Y、-CO₂R^Y、-C(O)NR^ZOR^Y、-C(O)R^Y、-C(O)C_1-4烷基OR^Y、-C_0-4烷基C(O)NR^SR^S’、C_0-4烷基C(O)CO₂R^Y、1，3-二氢-吲哚-2-酮-1-基、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮-1-基、四唑-5-基、1-R^Y-1H-四唑-5-基、R^Y-三唑基、2-R^Y-2H-四唑-5-基和-C_0-4烷基C(O)N(R^Y)(SO₂R^Y)构成的组中，其各自任选地被1、2、或3个取代基R^N取代；R^N选自下组中：OCH₃、Cl、F、Br、I、OH、NH₂、CN、CF₃、CH₃、OC(O)CH₃和NO₂；R^P选自下组中：R^Y、-C_2-4烷基OR^Y、R^Ar、-C_1-2烷基CO₂R^Y、-C_1-2烷基CONR^SR^S’、吲哚-7-基和-SO₂C_1-4烷基构成的组中；R^Q选自下组中：氟代、氯代、溴代、碘代、三氟甲基、三氯甲基、-CN、-C_1-4烷基、-C_0-4烷基R^Ar、-C_0-4烷基R^Ar’、-C_0-4烷基OR^Y、-C_0-4烷基CO₂R^Y、-C_0-4烷基NR^YR^Z、-C_0-4烷基NR^YCOR^Y、-C_0-4烷基NR^YCONR^YR^Z、-C_0-4烷基NR^YSO₂R^Y和-C_0-4烷基SR^Y；R^S和R^S’独立地选自下组中：H、-C_1-4烷基和-C_0-4烷基苯基；或者，R^S和R^S’与它们所连接的氮成员一起形成具有0或1个选自O、S和＞NR^Y构成组中的另外的杂原子成员的4-7元杂环，条件是所述另外的杂原子成员通过至少两个碳成员与所述R^S和R^S’所连接的所述氮成员分开，并且条件是当R^Y为C_0-4烷基R^Ar时，则R^Ar不被R^L取代；R^W选自R^Y和-C_3-7环烷基构成的组中；R^X选自-OR^Y、-NR^YR^Z、-C_1-4烷基和-C_0-4烷基R^Ar构成的组中；R^Y选自H、-C_1-4烷基、-C_0-4烷基R^Ar和-C_0-4烷基R^Ar’构成的组中，其各自任选地被1、2、或3个取代基R^N取代；R^Z选自R^Y、-C_2-4烷基OR^Y、-C_1-2烷基CO₂R^Y、-C_1-2烷基C(O)NR^SR^S’和-C_2-4烷基NR^SR^S’构成的组中；当R^Y和R^Z连接于氮成员时，R^Y和R^Z选自上述定义，或R^Y和R^Z与它们所连接的氮成员一起形成具有0或1个选自O、S和＞NR^M构成组中的另外的杂原子成员的4-7元杂环HetR^d，所述4-7元杂环HetR^d具有0或1个羰基成员，并且所述4-7元杂环HetR^d具有0或1个被R^M、-CO₂H和-C_0-1烷基OR^Y中至少之一取代的化合价允许碳成员；R^Ar为具有碳成员连接点的部分，所述部分选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基构成的组中，其中各个所述部分中的各个化合价允许碳成员独立地被0、1、2或3个R^N和0或1个R^L的至少一种取代；R^Ar’为3-8元环，具有选自O、S、N和＞NR^Y构成组中的0、1或2个杂原子成员，具有0、1、或2个不饱和键，具有0或1个羰基成员，其中各个所述环中的各个化合价允许成员独立地被0、1、或2个R^K取代；和R^f为直链的3-到5-元烃部分，具有0或1个不饱和碳-碳键并具有0或1个羰基成员；或可药用的盐。